一氧化氮吸入治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的療效及對顱內(nèi)出血的影響

【摘要】 目的 探討吸入一氧化氮(iNO)治療新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(PPHN)的有效性及對新生兒顱內(nèi)出血的影響。方法 52例確診PPHN患兒在機械通氣下，將NO氣源連接于呼吸機輸出環(huán)路內(nèi)(濕化器前)，治療前后動態(tài)監(jiān)測患兒動脈血氣、氧合指數(shù)(OI)、血壓、凝血功能，治療前及吸入NO 72小時后頭顱B超檢查。結(jié)果 52例PPHN患兒吸入NO治療48 小時后肺部氧合得到改善。OI由(25.783±17.022)降至(5.071±4.019)，差異有統(tǒng)計學意義（F=5.344，P＜0.01)；平均氣道壓（MAP）由(14.030±1.302)cmH2O降至(9.563±1.302)cmH2O，差異有統(tǒng)計學意義（F=6.598，P＜0.01)；動脈血氧分壓（PaO2）由(49.96±20.775)mmHg上升至(112.20±38.902)mmHg，差異有統(tǒng)計學意義（F=4.834，P＜0.01)。凝血功能檢查結(jié)果顯示，PT和APTT治療48小時后有所增加，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或＜0.01)，但凝血功能監(jiān)測均在正常范圍。52例患兒治療前有8例合并腦出血，NO治療72小時后復(fù)查頭顱B超示增加2例，差異無統(tǒng)計學意義（χ²=0.269，P=0.604）。47例患兒治療有效，2例無效，3例死亡。結(jié)論 吸入一氧化氮治療持續(xù)性肺動脈高壓是有效的，能快速改善氧合；對凝血功能無明顯影響，不增加顱內(nèi)出血危險性。

【關(guān)鍵詞】 一氧化氮；持續(xù)性肺動脈高壓；新生兒；顱內(nèi)出血

文章編號：1003-1383(2012)04-0463-04

中圖分類號：R 722.19 文獻標識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2012.04.004

Inhaled nitric oxide in treatment of neonates with persistent pulmonary

hypertension and its effect on intracranial hemorrhage

GAO Xiaoyan

(Department of Neonatology，Guangxi Zhuang Autonomous Region Maternal and

Child Health Hospital，Nanning 530003，Guangxi)

【Abstract】 Objective To study the effectiveness of inhaled nitric oxide(iNO) in treatment of neonates with persistent pulmonary hypertension(PPHN) and its effect on intracranial hemorrhage of newborns.

Methods For 52 cases with PPHN under mechanical ventilation support，the NO source was connected to the ventilator output loop(before the humidifier).Before and after treatment， the following factors were monitored:the dynamic monitoring of arterial blood gases，oxygenation index(OI)，blood pressure，blood coagulation， head B ultrasound examination before treatment and 72 hours after NO inhalation.

Results The lung oxygenation of these 52 cases with PPHN improved after 48h of NO inhalation.Oxygenation index (OI) declined from (25.783 ±17.022)to(5.071 ±4.019)，which had statistical difference(F=5.344，P＜0.01). The mean airway pressure (MAP) decreased from (14.03±1.302)cmH2O to(9.563 ±1.302)cmH2O，which also had statistical difference(F=6.598，P＜0.01). The arterial blood oxygen partial pressure (PaO2) raised from (49.96 ±20.775mmHg) to(112.20±38.902)mmHg，which the difference was significant(F=4.834，P＜0.01).Coagulation function test results showed that PT and APTT increased after 48 hour treatment in which the difference was significant(P＜0.05 or ＜0.01).However，the monitoring of coagulation function was in the normal range. 8 cases of newborns had cerebral hemorrhage before treatment. After 72 hours of NO treatment，the cranial Bmode ultrasonography showed there were 2 more cases，so the difference was not significant(χ²=0.269，P=0.604) with no statistically significant difference. 47 cases got effective treatment，and 2 ineffective，3 cases died.

Conclusion Inhaled nitric oxide for persistent pulmonary hypertension is effective and also can quickly improve oxygenation. But it has no significant effect on coagulation function and does not increase the risk of intracranial hemorrhage.

【Key words】 nitric oxide;persistent pulmonary hypertension;newborns;intracranial hemorrhage

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓(PPHN)可由胎糞吸入綜合征、膈疝、肺透明膜病、肺炎和窒息等多種疾病所致，病死率高可達40％～50％［1］。近年來，吸入一氧化氮(iNO)治療PPHN獲得良好效果，使病死率明顯下降，且未發(fā)現(xiàn)有顱內(nèi)出血傾向。我院新生兒重癥監(jiān)護病房2008年1月～2012年6月收治的52例各種病因引起的PPHN患兒，應(yīng)用一氧化氮吸入治療，結(jié)果報告如下。

對象和方法

1.病歷資料 收集我院2008年1月～2012年6月住院的持續(xù)肺動脈高壓的新生兒52例。基礎(chǔ)病：新生兒胎糞吸入綜合征25例、新生兒氣漏10例、宮內(nèi)感染性肺炎8例、新生兒肺透明膜病5例、新生兒膈疝4例。其中男31例，女21例，孕周為32～42周，出生體重為2000～4200 g。

2.診斷標準［1］ 有圍產(chǎn)期窒息、產(chǎn)后復(fù)蘇病史或孕母妊娠后期服用非甾體類消炎藥史；生后臨床表現(xiàn)有：①出生后若干小時內(nèi)出現(xiàn)嚴重青紫和呼吸急促，難以糾正的低氧血癥和高碳酸血癥；②動脈導(dǎo)管開口前與動脈導(dǎo)管開口后血氧飽和度（SpO2）差＞20%；③超聲心動圖：卵圓孔處和（或）動脈導(dǎo)管水平右向左分流，三尖瓣返流。

3.治療方法 確診患兒采用呼吸機輔助通氣配合NO吸入，呼吸機模式為SIMV或HFO。NO氣源由上海諾芬生物技術(shù)有限公司平均氣道壓提供，通過質(zhì)量流量控制儀調(diào)節(jié)流量，加入呼吸機輸出環(huán)路內(nèi)。足月兒吸入NO的初始濃度為10～20 ppm，1～6小時內(nèi)如SpO2＞85%，F(xiàn)iO2下降＞0.3，動脈血PaO2＞50 mmHg判定為有效，否則判定為無效。無效者增加吸入NO濃度5～10 ppm，達到40 ppm仍無效者停用NO。有效者可每4小時降低NO濃度5 ppm，直至6 ppm以此低濃度維持1～3天。早產(chǎn)兒吸入NO濃度＜5 ppm。停用指征:PPHN患兒血氧改善，平均氣道壓小于10 cmH2O，吸入氧濃度降為40%～45%，NO濃度1～2 ppm時可停止吸入。在NO吸入前及吸入后6、12、24、48小時動態(tài)監(jiān)測動脈血氣、血壓和經(jīng)皮氧飽和度。用氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)評價吸入NO后對氧合改善的療效（OI值＝MAP×FiO2×100/PaO2，正常值＜5）。使用NO前及吸入NO后72小時做床旁頭顱B超檢查：患兒取仰臥位，采用128 xP/10電腦超聲診斷儀。首先將頻率為5 MHz的探頭置于前囟部位與眶耳線90°角，將探頭按冠狀切面方向由前向后作扇形移動；然后再將探頭置于顳窗進行多切面掃查硬腦膜下腔、蛛網(wǎng)膜下腔、腦管膜下等部位。

4.統(tǒng)計學方法 所有計量數(shù)據(jù)均用均數(shù)±標準差(-±s)表示，采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

本組患兒確診為PPHN后即行血氣分析、凝血功能、床旁頭顱B超檢查，并給予NO吸入。吸入NO后48小時內(nèi)呼吸機參數(shù)及氧合指數(shù)、血氣分析的變化見表1。52例患兒中OI值最高達52，最低為9.5，患兒在吸入NO后48小時內(nèi)氧合指標改善，平均氣道壓(MAP)由(14.03±1.302)cmH2O降至(9.563±1.302)cmH2O，差異有統(tǒng)計學意義（F=6.598，P＜0.01)；血氣分析中氧分壓（PaO2）由(49.96±20.775)mmHg上升至(112.20±38.902)mmHg，差異有統(tǒng)計學意義（F=4.834，P＜0.01)。52例患兒中有8例合并腦出血，6例為腦室管膜下出血，2例為腦室內(nèi)出血；NO治療72小時后復(fù)查頭顱B超示增加1例腦室管膜下出血、1例腦實質(zhì)出血與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（χ²=0.269，P=0.604）。iNO過程中凝血功能改變見表2。PT和APTT治療48小時后有所增加，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或＜0.01)，但凝血功能監(jiān)測均在正常范圍。47例患兒有效，2例無效，3例患兒死亡。

討 論

新生兒持續(xù)性肺動脈高壓又稱持續(xù)胎兒循環(huán)，由于多種病因，如新生兒期嚴重窒息、胎糞吸入綜合征、呼吸窘迫綜合征、感染等引起新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力正常下降障礙，可引起動脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔水平的右向左分流，臨床上出現(xiàn)持續(xù)低氧血癥。該病發(fā)病率高，占活產(chǎn)嬰兒的0.1%，病死率高，既往高達40%～50%。傳統(tǒng)的處理方法包括吸入高氧和過度通氣及應(yīng)用血管擴張藥物，療效差，副作用大。上世紀90年代初美國兩位學者首先報道用NO吸入治療PPHN獲得成功［2］。NO具有自由基特點，脂溶性，細胞間彌散快，半衰期短，只有3～5秒，吸入NO只選擇性地作用于肺循環(huán)，激活細胞內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使大量三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷，促進鈣離子外流，使血管平滑肌舒張，降低肺動脈壓和肺血管阻力；減少肺內(nèi)、外分流，改善通氣血流比例，使低氧血癥能快速糾正，而對體循環(huán)無影響。52例PPHN患兒吸入NO治療48小時后肺部氧合得到改善。OI由(25.783±17.022)降至(5.071±4.019)，MAP由(14.03±1.302)cmH2O降至(9.563±1.302)cmH2O，動脈血氣分析中PaO2由(49.96±20.775)mmHg上升至(112.20±38.902)mmHg，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01)。本組病例有2例吸入NO后血氧無改善，轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院進一步治療；3例病人死亡。治療失敗病例中2例推測可能有肺毛細血管發(fā)育異常，1例并發(fā)循環(huán)衰竭，2例患兒家長因社會因素簽字放棄治療。

因NO對血小板聚集和黏附可能產(chǎn)生一定的影響［3，4］，其機制是通過環(huán)磷酸鳥苷通路削弱血小板凝聚力，從而影響血凝系統(tǒng)。尤其是早產(chǎn)兒由于血管-血凝系統(tǒng)發(fā)育上的原因，容易引起顱內(nèi)出血。但實際使用NO吸入療法的過程中，并未出現(xiàn)明顯的凝血功能障礙所致顱內(nèi)出血［5］。張小莊等［6］報道，低濃度NO治療PPHN對新生兒凝血功能無明顯影響。國外學者Hascoet J．M等［7］也明確指出吸入NO并不增加腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎等的發(fā)生率。本組患兒NO治療過程中顱內(nèi)出血無明顯增加，與上述報道相符。究其原因，可能與NO半衰期短，僅在肺部起作用，不足以引起全身或其他系統(tǒng)的變化有關(guān)。在本組患兒中，使用NO后增加2例顱內(nèi)出血，但差異無統(tǒng)計學意義(χ²=0.269，P=0.604)；并且本組患兒無一例出現(xiàn)明顯的凝血功能障礙，監(jiān)測出凝血時間、凝血酶原時間均正常，新增顱內(nèi)出血與凝血功能異常無關(guān)。新增顱內(nèi)出血病例中1例原發(fā)病為重度窒息，1例為32W早產(chǎn)兒肺透明膜病，考慮與原發(fā)疾病及早產(chǎn)兒腦血管發(fā)育不成熟有關(guān)。

隨著NO吸入治療在臨床應(yīng)用中的廣泛研究，NO吸入的其它副作用也逐漸引起關(guān)注。如NO遇氧迅速生成NO2及亞硝酸鹽對肺有毒性作用，可造成肺損傷；NO吸入后由于迅速彌散進入血管內(nèi)，很快與氧合血紅蛋白結(jié)合形成高鐵血紅蛋白而失活，但當高鐵血紅蛋白超過一定濃度時，會降低血紅蛋白的攜氧能力，可加重患兒缺氧。本組患兒治療時均使用NOXBOXplus型NO和NO2監(jiān)測儀(英國產(chǎn))監(jiān)測NO和NO2濃度，NO2濃度均低于2×10-6，高鐵血紅蛋白濃度均＜3%，故本組病人監(jiān)測未見明顯副作用。

總之，NO吸入治療已經(jīng)成為NICU中危重新生兒呼吸管理中的一個重要手段。多中心臨床對照試驗證實，吸入NO對于新生兒持續(xù)缺氧性呼吸衰竭伴PPHN、早產(chǎn)兒RDS、支氣管肺發(fā)育不良等疾病明確有效，在其他呼吸系統(tǒng)疾病中亦有廣泛的應(yīng)用前景。但對其有沒有遠期的副作用，尚需進一步研究。

參考文獻

［1］邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實用新生兒學［M］.4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011：425-430.

［2］Kinsella JP，Nensh SR，Shaffer E，et al.Low-dose inhalation nitric oxide in persistent pulmonary hypertension of the newborn［J］.Lancet，1992，340(8823)：819-820.

［3］George TN，Johnson KJ，Bates JN，et a1.The effect of inhaled nitric oxide therapy on bleeding time and platelet aggregation in neonates［J］.J Pediatr，1998，132(4)：731-734.

［4］Subhedar NV，Shaw NJ．Neurodevelopmental outcome with inhaled nitric oxide therapy［J］.J Pediatr，1999，135(2)：266-267.

［5］余章斌，韓樹萍，郭錫熔. 吸入一氧化氮治療早產(chǎn)兒低氧性呼吸衰竭的Meta分析［J］.中國循證兒科雜志，2007，2（5）:327-337.

［6］張小莊，潘 力，陳運彬.一氧化氮吸入療法治療新生兒持續(xù)肺動脈高壓的副作用研究［J］.中國優(yōu)生與遺傳雜志，2001，9（3）:91-92，103.

［7］Hascoet J．M，F(xiàn)resson J，Claris O，et al.The safety and efficacy of nitric oxide therapy in premature infants［J］.J Pediatr，2005，146(3)：318-323.

(收稿日期：2012-06-21 修回日期：2012-08-01)

(編輯：潘明志 英文審校：梁 宇)

作者簡介：高曉燕(1974-)，女，河南省漯河市人，主治醫(yī)師，醫(yī)學學士。