乳腺癌中HER-2和VEGF-c表達與淋巴結轉移的關系

欒曉東 蓋延紅 慕強 王啟堂 王炳高

人類表皮生長因子-2(HER-2)是一種原癌基因，在乳腺癌的生長、侵襲、轉移中起著重要作用，是評估乳腺癌預后的一項重要指標。陽性者對激素及化療不敏感，而分子靶向藥物曲妥珠單抗(赫賽汀)有明顯療效。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)具有高度特異性，VEGF高表達的乳腺癌患者易轉移復發，是誘導腫瘤血管生成的主要調節因子。VEGF-c是近年來發現的VEGF家族的新成員，特異的作用于淋巴管內皮細胞的生長因子，并與腫瘤細胞的區域淋巴結轉移密切相關。研究抑制淋巴管的生成可作為抗腫瘤淋巴道轉移治療的一種有效方法。本文就乳腺癌HER-2、VEGF-c與淋巴結轉移的相關性及HER-2與VEGF-c的相關性作一回顧性分析。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2005至2007年在我院接受乳腺癌改良根治性手術乳腺癌78例患者的常規石蠟包埋標本，病理類型均為乳腺浸潤性導管癌，均為女性;年齡36～73歲，平均年齡(55±10)歲。其中有淋巴結轉移50例(有轉移組)，無淋巴結轉移28例(無轉移組)。2組一般資料具有均衡性。

1.2 試劑與方法 應用免疫組織化學法，試劑盒由 ZYMED公司提供，設陰性對照。

1.3 結果判斷 光學顯微鏡下以細胞膜、漿中存在粗細一致的棕黃色顆粒為陽性，其中HER-2陽性顆粒分布于胞膜，VEGF-c陽性顆粒分布于胞漿。陽性染色細胞＜25%為陰性，陽性染色細胞≥25%為陽性。細胞漿存在粗細一致的棕黃色顆粒為陽性，陽性染色細胞＜25%為陰性，陽性染色細胞≥25%為陽性。

1.4 統計學分析 應用SPSS 11.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌淋巴結轉移與HER-2表達的關系 HER-2的表達在無轉移組陽性率為39.3%，在有轉移組陽性率為66.0%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

表1 乳腺癌淋巴結轉移與HER-2表達的關系 例(%)

2.2 乳腺癌淋巴結轉移與VEGF-c表達的關系 VEGF-c的表達在無轉移組陽性率為39.2%，在有轉移組陽性率為70.0%，2組比較差異有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

表2 乳腺癌淋巴結轉移與VEGF-c表達的關系 例(%)

2.3 HER-2狀態與VEGF-c表達的關系 VEGF-c的表達在HER-2陽性患者中陽性率為70.5%，在HER-2陰性患者中陽性率為44.1%，兩者比較差異有統計學意義(P ＜0.05)。見表3。

表3HER-2狀態與VEGF-c表達的關系 例(%)

3 討論

HER-2(C-erbB-2)基因又稱neu基因是乳腺癌中常見的基因標志物之一，編碼一185KD有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，定位于17q21，該蛋白與表皮生長因子受體(EGFR)具有高度同源性，是上皮細胞生長因子受體(EGFR)家族中的重要成員之一。在乳腺癌組織中有不同程度的擴增和過表達［1］，在診斷，治療及預后判定等方面具有重要的參考價值。免疫組化方法或熒光原位雜交技術都可用于腫瘤HER-2狀態的首次評估。乳腺癌HER-2過度表達與腋窩淋巴結轉移呈正相關［2，3］，本組顯示乳腺癌中腋窩淋巴結轉移組陽性表達率(68.0%)明顯高于非腋窩淋巴結轉移組(35.7%)(P ＜0.01)，二者有顯著性差異。有研究發現HER-2過表達的乳腺癌對很多化療藥物耐藥，對內分泌治療反應差［4］。

人VEGF-c基因位于染色體4q34上，編碼產物為419個氨基酸殘基的蛋白，分子量為46.9KDa。不少研究表明原發腫瘤組織中VEGF-c的高表達可促進腫瘤淋巴管生成，并且與腫瘤細胞向區域淋巴結轉移密切相關。O-charoenrat等［5］研究表明VEGF-c誘導的淋巴管生成介導腫瘤細胞播散和區域淋巴結轉移的形成。為了直接評價淋巴管生成對腫瘤轉移的重要性，Cao等［6］的研究結果第一次表明乳腺癌中瘤內淋巴管生成的發生，并確認了VEGF-c可作為腫瘤淋巴管生成的一種潛在的增強因子，從而促進乳腺癌細胞向區域淋巴結和肺的轉移性播散的增加。Witzenbichler等［7］的實驗結果表明VEGF-c有利于腫瘤細胞經淋巴管的轉移性播散。雖然VEGF-c被認為是淋巴管生長因子，但Valtola等［8］研究表明 VEGF-c/VEGFR-3信號通路還與血管發生和造血有關。近年來，已有較多的有關成功采用抗VEGF及其受體以抑制血管生成和腫瘤生長研究的報道［9］。原發癌組織中VEGF-c的表達與區域淋巴結轉移顯著相關［10］。本實驗研究顯示，VEGF-c蛋白在乳腺癌中的陽性表達，腋窩淋巴結轉移組陽性表達率(70.0%)明顯高于非腋窩淋巴結轉移組(39.2%)(P ＜0.01)。

目前認為腫瘤的發生發展是多基因協同作用的過程。在乳腺癌發生、發展、浸潤、轉移的過程中HER-2、VEGF-c有協同作用，兩者有一定的內在聯系，本研究顯示兩者呈正相關，Yamad等［11］研究發現HER-2在細胞過表達則會引起VEGF-c水平的明顯升高，提示在乳腺癌細胞上調VEGF-c表達的過程中，HER-2起著重要作用。Yamad等［11］提出在人乳腺癌細胞存在著這樣一種上調VEGF-c表達的機制:HER-2的配體HRG-β1經由P38-MAPK信號通路并且是細胞核因子KB(NF-KB)依賴刺激 VEGF-c的上調。HER-2、NF-KB及 VEGF-c及其受體VEGFR-3之間可能存在著一條促進乳腺癌淋巴道轉移的通路，即:HER-2→ NF-KB→ VEGF-c→ VEGFR-3→淋巴管生成→ 淋巴道轉移。HRG-β1的這種刺激作用能被HER-2的抗體Herceptin(赫賽汀)有效地抑制。其機制有待于進一步探討。在臨床病理工作中開展乳腺癌HER-2，VEGF-c的檢測對指導臨床治療，預測患者預后有十分重要的意義。

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6 Cao Y，Linden P，Farnebo J，et al.Vascular endothelial growth factor C induces angiogenesis in vivo.Proc Natl Acad Sci USA，1998，95:14389-14394.

7 Witzenbichler B，Asahara T，Murohara T，et al.Vascular endothelial growth factor-C(VEGF-C/VEGFR-2)promotes angiogenesis in the setting of tissue is chemia DI.American Journal of Pathology，1998，153:381-394.

8 Valtola R，Salven P，Heikkila P，et al.VEGFR-3 and Its Ligand VEGF-C Are Associated with Angiogenesis in Bresat Cancer DI.American Journal of Pathology，1999，154:1381-1390.

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10 Toi M，Bando H，Ogawa T，et al.Significance of vascular endothelial growth factor(VEGF)/soluble VEGF receptorl relationship in breast cancer.Int J Caner，2002，9:14-18.

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