腎素-血管緊張素系統阻斷劑治療代謝綜合征的進展

張 鳳，周華梅，張 霞

(重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶 400010)

代謝綜合征主要表現為腹型肥胖、高血壓、血脂及糖代謝異常，是心血管疾病的危險因素。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是以肝臟甘油三酯的沉積為特征，常與肥胖、糖尿病、血脂異常、高血壓以及代謝綜合征合并存在，是代謝綜合征在肝臟的表現[1]。目前，我國代謝綜合征和NAFLD的發病率呈逐年上升趨勢。腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)的激活在代謝綜合征的發病過程中起著重要作用，阻斷RAS的激活是代謝綜合征的治療途徑之一。現就RAS阻斷劑治療代謝綜合征的進展進行介紹。

1 RAS

RAS廣泛分布于脈管系統、肝臟、胰腺、腎臟、脂肪、神經和生殖系統等組織中，對調節心血管、神經內分泌、血壓、血糖及電解質平衡起重要作用。經典的RAS包括血管緊張素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)、血管緊張素轉換酶 (angiotensin converting enzyme， ACE)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)以及AngⅡ受體。血管緊張素轉換酶是RAS的關鍵酶，可將無活性的AngⅠ轉換為有活性的AngⅡ。AngⅡ是RAS中最具活性的成分，其受體包括AT1和AT2。AngⅡ與AT1結合后可發揮血管收縮、促炎癥反應、破壞血管內皮細胞和血管重構等作用，AngⅡ與AT2結合后則發揮拮抗AT1受體的作用。AngⅡ的絕大部分生物學效應都是通過AT1介導的。血管緊張素轉換酶、AngⅡ和AT1組成了經典的RAS軸，即ACEAngⅡ-AT1受體軸。

2 AngⅡ與代謝綜合征的發病

AngⅡ可通過減少腎血流量及增強近端小管碳酸氫鈉的重吸收等作用，增加外周血容量而使升高血壓。近來研究發現，AngⅡ不僅調節血壓，且在調節血糖、血脂、肥胖、炎癥等方面亦發揮重要作用。胰島素抵抗是代謝綜合征的主要特征，是肥胖、原發性高血壓、糖尿病和血脂異常發病的“共同土壤”。研究顯示，AngⅡ對胰島β細胞生物學功能起重要調節作用。對糖尿病及非糖尿病小鼠，予AngⅡ靜脈注射后均會降低其胰島素敏感性[2]。對2型糖尿病患者，予以胰島素增敏劑吡格列酮治療后可顯著降低其血中AngⅡ水平[3]。AngⅡ與胰島素抵抗密切相關。一方面，AngⅡ可經多種途徑促進胰島素抵抗發生:AngⅡ和胰島素之間具有共同信號通路，AngⅡ可影響肝臟、肌肉和脂肪組織中胰島素受體、胰島素受體底物以及下游效應器磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶B、葡萄糖轉運體等，從而啟動胰島素抵抗[4];增加氧化應激，從而促進胰島素抵抗;促進胰腺及肌肉血管收縮，減少胰島及肌肉中的血流量;增加胰島纖維化;促進脂肪組織中的脂質形成。肥胖患者血中AngⅡ水平顯著增加[5]。另一研究亦顯示，肥胖的2型糖尿病患者減肥后血中AngⅡ水平顯著降低[6]。脂肪組織是除肝臟以外血管緊張素原(AngⅡ前體)含量最豐富的器官，AngⅡ亦可調節脂肪組織的血流及代謝，并促進脂肪細胞的生長分化，而更多的脂肪組織將產生更多的AngⅡ，形成惡性循環，導致胰島素抵抗和肥胖。另一方面，高胰島素血癥及胰島素抵抗又會促進血管緊張素原、AngⅡ及AT1受體等的表達，從而促進RAS的激活[7]，進而導致惡性循環。NAFLD是肝臟胰島素抵抗的表現，亦伴有全身胰島素抵抗。研究顯示，NAFLD小鼠體內AngⅡ水平顯著升高[8]。提示RAS的激活在NAFLD的發病過程中同樣起重要作用，但其具體機制目前尚不明了。

3 RAS阻斷劑

RAS阻斷劑包括血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和AngⅡ受體拮抗劑(angiotensin receptor blockade， ARB)。ACEI通過競爭性抑制血管緊張素轉換酶從而減少循環與組織中AngⅡ的水平。目前，ACEI包括依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、福辛普利和卡托普利等。AngⅡ受體拮抗劑則是選擇性地作用于AT1，與AngⅡ競爭性結合AT1，進而阻斷AngⅡ與AT1的結合而發揮拮抗AngⅡ的作用。目前，AngⅡ受體拮抗劑包括氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、替米沙坦和坎地沙坦等。目前RAS阻斷劑已被廣泛應用于原發性高血壓、心力衰竭、冠心病、糖尿病腎病、蛋白尿及代謝綜合征等方面的治療。

4 RAS阻斷劑治療代謝綜合征

4.1 原發性高血壓

RAS阻斷劑可通過減少循環及組織中的AngⅡ水平，發揮松弛平滑肌、促進水鈉排泄、抑制交感神經活性、抑制血管內皮細胞增生和腎小球硬化等而起到降壓作用。RAS阻斷劑不僅能降低血壓，也能增加高血壓患者血中脂聯素水平，從而改善胰島素抵抗[9];亦可通過降低去甲腎上腺素水平和抑制交感神經等改善胰島素抵抗[10]。RAS阻斷劑可保護諸多臟器，如改善心力衰竭、逆轉心肌肥厚以及改善內皮細胞功能等。因具有胰島素抵抗這一共同的發病基礎，高血壓與糖尿病常相伴出現，從而對心腦血管構成雙重打擊，加快各種慢性并發癥的發生、發展。大量研究均表明，RAS阻斷劑可降低高血壓患者新發糖尿病的可能。MICROHOPE試驗顯示，雷米普利可使心血管病死亡率下降25%，心肌梗死危險性下降20%，顯性腎病危險性下降24%，新發糖尿病下降34%[11]。美國和中國的高血壓治療指南均將RAS阻斷劑作為高血壓合并糖尿病患者的一線用藥。

4.2 2型糖尿病

近來研究發現，RAS阻斷劑與2型糖尿病密切相關。對于伴有高血壓的2型糖尿病患者，替米沙坦不僅可改善胰島素抵抗，亦可顯著降低血糖控制不佳患者的糖化血紅蛋白水平[12]。ACEI可減輕肥胖小鼠體重，這可能與減少脂肪組織中AngⅡ的水平有關[13]。RAS阻斷劑可通過抑制循環與組織中AngⅡ水平，減少氧化應激和腫瘤壞死因子β的表達，從而阻止胰腺纖維化的進程，并改善第一時相胰島素的分泌。給予纈沙坦，可使db/db鼠糖刺激性胰島素分泌和胰島素(原)合成分布分別增加45%和42%[14]。糖尿病腎病是2型糖尿病的常見并發癥與重要死因。RAS阻斷劑有改善微循環的作用，可顯著降低代謝綜合征及糖尿病腎病患者尿微量白蛋白，具有保護腎臟的作用。此外，RAS阻斷劑亦可顯著降低糖尿病患者發生心血管疾病的風險。RAS阻斷劑主要通過以下幾方面改善胰島素抵抗，從而改善糖代謝異常:擴張血管，增加胰腺及骨骼肌的血流量，提高骨骼肌對葡萄糖的攝取與利用，從而促進外周組織對胰島素的敏感性;降低氧化應激;抗炎癥反應;改善內皮功能;降低脂肪含量;增加體內脂聯素水平，從而提高胰島素敏感性等。

4.3 NAFLD

動物研究顯示，肥胖小鼠肝臟AngⅡ、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6和轉化生長因子β1表達顯著升高，培哚普利、厄貝沙坦干預可顯著降低其肝臟轉氨酶水平和增加胰島素敏感性[15]。研究顯示，奧美沙坦可顯著降低NAFLD小鼠肝臟星形細胞活性、氧化應激、轉化生長因子β1和肝纖維化[16]。關于RAS阻斷劑治療NAFLD的研究，目前尚少且存在爭議。如另一研究顯示，氯沙坦并不能改善NAFLD小鼠的肝損害和肝纖維化的發生[17]。目前關于RAS阻斷劑治療NAFLD的臨床研究更少。Yokohama等[18]對7例NAFLD合并高血壓患者予以氯沙坦治療48周，發現這些患者血清中肝纖維化標志物、轉化生長因子β1和血清轉氨酶水平均顯著降低，且肝臟組織學亦得到改善:5例患者肝臟壞死性炎癥得到改善，4例患者肝纖維化得到改善，2例患者肝內鐵蛋白消失。但此研究尚存在諸多不足，如缺乏干預前后及其與對照組的對比。故此后他們對7例NAFLD患者予以氯沙坦48周治療，而對照組NAFLD患者則予安慰劑治療，結果顯示，氯沙坦可明顯改善NAFLD患者肝臟炎癥、纖維化水平和肝臟星形細胞活性[19]。中國2010年NAFLD診療指南中指出，可從改善胰島素抵抗及糾正代謝紊亂方面治療NAFLD，并建議使用RAS阻斷劑降低血壓和防治糖脂代謝紊亂與動脈硬化。但目前尚缺乏RAS阻斷劑治療NAFLD的循證醫學證據，因此需大樣本隨機對照研究證實RAS阻斷劑在NAFLD患者中的治療作用。

5 RAS的新成分與代謝綜合征

近來研究發現，RAS的新成分血管緊張素轉換酶2(angiotensin converting enzyme2， ACE2)、血管緊張素[Ang(1-7)]與代謝綜合征關系密切。RAS除經典ACE-AngⅡ-AT1受體軸外，尚存在另一條新軸，即ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸。此軸具有與ACE-AngⅡ-AT1受體軸相反的生物學效應，并通過拮抗ACE-AngⅡ-AT1受體軸調節 RAS穩態。ACE2可轉化AngⅡ直接產生Ang(1-7)，能降低循環與局部組織中AngⅡ水平，增加Ang(1-7)水平。Ang(1-7)則通過與Mas受體結合而發揮拮抗AngⅡ生物學效應(舒張血管、降低血壓、增加胰島素釋放以及改善內皮等功能)的作用[20]。ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸亦在代謝綜合征的發病過程中起著重要調節作用，并有改善胰島素抵抗等作用，因此可能將會成為代謝綜合征治療的新靶點。

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