大黃素在糖尿病胰島素抵抗中的作用

石梅蘭 李強翔(南華大學附屬婁底市中心醫院，湖南 婁底 47000)

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)臨床表現多樣，尚無特異性治療，除傳統減輕體重、調整飲食結構、限制熱量攝入及增加體育鍛煉等外，使用藥物是改善與治療IR的重要手段。目前用于IR的藥物主要有:①口服降血糖藥:磺脲類、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇)等;②胰島素(Ins)降解抑制藥(氯喹、羥基氯喹);③降血壓藥;④脂質代謝調節藥(貝特類藥物、他汀類調脂藥);⑤ Ins增敏藥:非噻唑烷二酮類藥物、噻唑烷二酮類藥物(噻格列酮、羅格列酮、吡格列酮);⑥煙酸誘導劑;⑦減肥藥;⑧ 糖基化終產物抑制藥(噻唑酮衍生物、OPB-9195等)。但上述常規藥物用于改善IR有一定的局限性和較多的不良反應，并多以Ins兩條信號轉導通路為靶標，因此探討中藥改善IR成為目前研究的熱點〔1〕。本文就大黃素在IR中的作用作一個綜述。

1 IR定義及影響因素

IR是指Ins靶器官如脂肪組織，肝臟，肌肉對Ins敏感性降低。Ins調節葡萄糖攝取和循環中游離脂肪酸的濃度。在脂肪組織中Ins降低脂肪溶解作用因此降低了游離脂肪酸(FFA)從脂肪細胞的流出;在肝臟中，Ins降低關鍵酶的活性抑制了糖再生;在骨骼肌肉中Ins通過刺激葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)到細胞膜的轉運主導地介導葡萄糖的攝取，IR導致循環FFA濃度增高和異位脂肪聚集抑制了骨骼肌中Ins介導的葡萄糖攝取，提高了肝臟中葡萄糖的生成。IR的Ins異常分泌導致2型糖尿病(T2DM)〔2〕。T2DM中非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fat-ty liver disease，NAFLD)非常普遍，50% ～75%的測試者中超聲波顯示肝臟有脂肪〔3〕。IR除跟糖尿病，NAFLD有關外，還跟很多疾病有關，如心血管疾病〔4〕，肥胖〔5〕，肝炎〔6〕，腎臟疾病〔7〕，代謝綜合征〔8〕等。

IR是遺傳和環境因素共同作用的結果，以多個水平的缺陷為特征。其中環境因素包括肥胖、久坐和衰老等。絕大多數IR是Ins和其受體結合后信號傳導過程發生障礙的結果，主要缺陷包括胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降、Ins信號傳導的異常、葡萄糖轉運減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等〔9〕。

2 大黃素藥理作用

大黃素屬游離型蒽醌衍生物，化學名為1，3，8-三羥基-6-甲基蔥酮，是中藥大黃的主要有效單體成分，存在于大黃、虎杖、決明子、何首烏和蘆薈等含蒽醌類成分的中藥中。近年來國內外大量研究表明大黃素有廣泛的藥理作用，包括調脂、抗氧化、抗炎、保護肝細胞、抗纖維化、免疫調節與抗腫瘤等〔10〕。

3 大黃素對胰島β細胞的影響

馬曉莉等〔11〕觀察大黃素對胰島β細胞(NIT-1)增殖、凋亡及Ins分泌作用的影響。用不同濃度的大黃素分別作用于NIT-1細胞不同時間。發現2.5 μg/ml大黃素作用于NIT-1細胞時對其增殖無明顯影響，5.0 μg/ml以上對NIT-1細胞增殖的影響呈時間和劑量依賴性降低;0～25.0 μg/ml大黃素分別作用于NIT-1細胞24 h后，細胞凋亡率呈濃度依賴性增加;0～5.0 μg/ml大黃素分別作用于NIT-1細胞24 h后，基礎Ins分泌量呈濃度依賴性降低;可見大黃素可誘導胰島細胞凋亡，并抑制Ins分泌。

4 大黃素對肝細胞的保護及抗纖維化作用

大黃素能使模型大鼠血清丙氨酸轉氨酶及堿性磷酸酶降低，總蛋白及白蛋白升高，球蛋白降低。結果表明，大黃素組肝細胞結構基本正常，細胞器無明顯損害，提示大黃素具有護肝作用。大黃素能抑制大鼠肝組織α-肌動蛋白(α-SMA)表達，提示大黃素能抑制肝星狀細胞活化，可能因此發揮抗纖維化作用。采用40%的四氯化碳給大鼠皮下注射誘導肝纖維化，并以大黃素的小、中和大劑量干預，發現大黃素組較模型組血清透明質酸及層粘連蛋白顯著降低;肝組織膠原蛋白含量明顯減少;肝組織纖維化程度明顯改善;肝細胞損傷減輕。所以認為大黃素對大鼠肝纖維化具有治療作用。另外實驗結果表明，大黃素能明顯抑制肝星狀細胞(HSC)膠原的合成，且這種抑制作用隨著大黃素劑量的升高而增強。大黃素對HSC膠原合成的抑制作用可能是大黃素抗肝纖維化的主要機制之一〔12〕。

5 大黃素在IR中的作用機制

大黃素在臨床上治療糖尿病已取得明顯效果，大黃素可促進前脂肪細胞過氧化物酶體增殖物激活物受體γ(PPAR-γ)和葡萄糖轉運蛋白 (GLUT)1、GLUT4的表達，以及肝細胞PPAR-γ的表達，其作用與治療糖尿病的噻唑烷二酮類藥物類似。大黃素加速小鼠脂肪細胞株(3T3-L1)纖維細胞向脂肪細胞的轉換。這是大黃素提高組織甘油-3-磷酸脫氫酶(glycerol-3-phosphate dehydrogenase，GPDH)活性和脂肪細胞aP2 mRNA表達的依據，也是加速甘油三酯(TG)聚集的證據。TG聚集和CCAA增強因子結合蛋白 α(C/EBPα)and PPAR-γ2的 mRNA表達水平增強有關。表面等離子諧振(SPR)實驗顯示大黃素對PPAR-γ有很高的親和力。在3T3-L1脂肪細胞中，大黃素介導的葡萄糖攝入顯現出時間和劑量關系，這和GLUT1、GLUT4 mRNA表達時間和劑量關系一樣〔13〕。

王慧蓮等〔14〕為探討大黃素和小檗堿對高濃度FFA誘導人肝癌細胞株(HepG2)細胞的IR的影響及機制。用高濃度的FFA培養HepG2細胞，誘導為IR的細胞模型，發現高濃度的FFA培養HepG2細胞，能夠誘導IR，大黃素、小檗堿能顯著改善FFA引起的IR，并且可能通過脂聯素受體R2(AdipoR2)、PPAR-γ、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)而起作用。

大黃素還可通過抑制骨骼肌細胞中線粒體的氧消耗，減少ATP生成，升高細胞內AMP/ATP比例，進而激活細胞內能量開關腺苷酸活化蛋白酶(AMPK)，促進葡萄糖轉運入細胞，降低血糖〔15〕。AMPK與細胞內非Ins依賴的葡萄糖轉運相關，抑制合成代謝(脂肪酸和膽固醇合成，糖異生)，促進分解代謝(脂肪酸攝取和氧化，葡萄糖攝取)，同時還促進GLUT4從胞漿轉位至胞膜，從而促進葡萄糖轉運入細胞。張蓉等〔16〕檢測了大黃素對AMPK和乙酰輔酶A羧化酶合成酶(ACC)的影響，結果證明大黃素可以激活AMPK和ACC。

體外細胞實驗發現大黃素還可上調HepG2細胞瘦素受體mRNA表達作用從而發揮調節瘦素及IR的作用〔17〕;實驗亦證實大黃素能下調肥胖大鼠脂肪組織瘦素表達、改善瘦素抵抗〔18〕。

總之，大黃素在IR的臨床應用目前尚無臨床報道。大黃是常用的中藥，我國最早的藥學專著《神農本草經》就己經記載了大黃。從現代藥理研究的結果看，大黃除了具有收斂、止血、解痙、利膽、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗腫瘤、降血壓等作用。大黃對IR的作用也將發揮越來越多的功能。

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