胃腸激素在克羅恩病發病機制中的意義

岳美穎，賈 波，李曉紅，鐘 強

（成都中醫藥大學，四川成都610075）

克羅恩病（Crohn’s disease，CD），又稱節段性結腸炎、肉芽腫性回腸炎或回腸結腸炎。西方歐美發達國家常見，我國CD發病率雖不及歐美國家，但近些年有明顯上升趨勢。CD病因及發病機制迄今未明，認為可能系多種因素的綜合作用，主要包括環境、感染、遺傳以及免疫等因素［1-6］。近幾年來，隨著對CD研究的深入，尤其是國外學者的研究，發現胃腸激素與CD發病機制密切相關。

在胃腸道的黏膜內存在有數十種內分泌細胞，它們分泌的激素稱為胃腸激素，因在化學性質上都屬于肽類，故又名胃腸多肽。他們可作為循環激素起作用，也可作為旁分泌物在局部起作用或者分泌入腸腔發揮作用。胃腸激素廣泛分布于胃腸道黏膜和內在神經系統，對胃腸道平滑肌運動、黏膜腺體的分泌、血液供應、局部炎性細胞、免疫活性細胞和細胞因子都有重要的調節作用。目前已證實的胃腸激素有血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、P 物質（substance P，SP）、神經降壓素（neurotensin，NT）、生長抑素（somatostatin，SS）等 50多種。其中VIP和SP在CD發病中起重要作用。

1 VIP與CD

VIP是一種堿性腸肽，由28個氨基酸殘基組成，廣泛分布于全身各個系統，以胃腸道的分布最為廣泛，尤其是結腸和十二指腸含量最多，主要分布在黏膜的內分泌細胞和黏膜下的細微神經纖維、腸肌神經叢。VIP有3種受體：VPAC1、VPAC2和 PAC1，在腸道內的主要是 VPAC1。VIP有舒張血管、抗炎、免疫抑制、激素分泌和舒張平滑肌等作用，在消化道的生理作用為松弛消化道平滑肌，刺激腸道及胰腺的分泌，參與調節胃腸運動。VIP需與其受體結合后，通過一系列信號傳遞途徑才能發揮其生理作用。

Morise K等［7］研究表明VIP主要通過cAMP依賴的蛋白激酶途徑和NO相關性途徑介導胃腸道平滑肌舒張。Toumi F等［8］研究表明，在腸上皮細胞，VIP通過 PKA 非依賴性途徑和MAPK依賴性途徑刺激IL-8產生，說明VIP通過調節上皮細胞IL-8的分泌來發揮免疫調節作用。VIP可通過激活T細胞受體，降低IL-2 mRNA的轉錄及其穩定性，使IL-2 mRNA和蛋白質水平表達下調；而IL-2的降低又可減少T細胞的增生，繼而影響T細胞的功能，使IL-4的合成降低。由此可見VIP和細胞因子的異常變化，可能是 CD 發生的機制之一［9］。

有學者用免疫組化的方法觀察到，CD病變嚴重部位VIP神經減少，即使在炎癥消退和靜息狀態下也是減少的，并且和腺管的減少一致。而在血管過多的病變處，VIP卻是增多的。Belai A等［10］以正常回腸組織作對照，將9例CD病患者回腸標本按組織層次分離，然后用免疫組化方法觀察神經肽類和神經纖維的免疫活性，發現CD患者回腸病變部位的肌層神經叢中VIP增多，環狀肌層中VIP神經免疫活性增高。說明胃腸激素分泌紊亂是CD發生機制之一。賈波等［11］研究表明，VIP含量升高，能使乙狀結腸平滑肌松弛，使糞便在乙狀結腸停留時間過短，水分不能完全吸收，且VIP還能刺激腸道水分、電解質的分泌，引起大便稀溏，大便次數增多，從而與CD腹瀉關系密切。研究表明神經軸突的破壞可導致胃腸激素的釋放和表達增多，引發胃腸激素間的相互作用平衡的紊亂，胃腸激素的病理作用在一定程度上促進炎癥加速惡化以及神經軸突的進一步破壞，終使胃腸激素耗竭，失去對胃腸黏膜的保護作用，使炎癥破壞程度加深。在治療方面，VIP通過調控TLR2和TLR4受體可以起到治療CD的中介作用［12］。

2 SP與CD

SP是由速激肽家族的前速激肽原A基因轉錄、翻譯加工產生的。各種有害刺激均可誘導產生前激肽原A基因的表達和SP的合成。SP廣泛分布于腦、脊髓、外周神經系統及腸神經系統中，主要在體內作為神經遞質發揮作用，在免疫系統中也發揮著重要的調節作用。SP作用是通過效應細胞上的神經激肽1受體（NK-1R）、神經激肽2受體（NK-2R）和神經激肽3受體（NK-3R）3種受體介導的。研究表明，SP是通過NK-1R調控腸道功能，例如腸道黏膜的通透性，腸道的蠕動，氯化物的分泌以及腸道炎癥。SP增強腸道黏膜的通透性是通過促進肥大細胞釋放大量的血清素和組胺等介質，作用于血管，從而使血管擴張、增強其通透性的［13］。在胃腸道受到刺激時，SP釋放進入局部組織，與效應細胞表面的NK-1R結合（它是與SP親和力最大的神經激肽受體），從而介入炎癥反應。

石欣等［14］的實驗研究表明，SP是神經纖維與炎癥細胞之間相互作用的介質，它與NK-1R結合后，可導致中性粒細胞等炎性細胞聚集，引發各種炎癥介質分子的連鎖式釋放。同時，血漿和組織液外滲增加，加劇腸管的病理改變，加重CD的臨床癥狀。Mantyh C R等［15］研究顯示CD患者腸組織集合淋巴結、小血管、小腸神經元等SP受體表達升高。Goode T等［16］的研究也表明NK-1R及NK-1R mRNA在CD結腸組織中表達上調。而一些非肽類NK-1R拮抗劑可以通過NK-1R抑制SP起到治療CD的作用。劉慧榮等［17］研究結果顯示，在CD模型大鼠結腸黏膜中，SP、NK-1R均有較強表達，與正常組大鼠相比，表達異常升高，提示SP、NK-1R參與了大鼠CD的發病過程。

研究證明SP具有一系列免疫調節作用，它既能增強單核-巨噬細胞的吞噬和趨化作用，又能促進T細胞的增生，促進B細胞的合成和分泌免疫球蛋白，特別是IgA和IgM，并可刺激肥大細胞釋放組胺，刺激單核-巨噬細胞產生IL-1、TNF、IL-6等促炎因子的釋放，從而參與CD的炎癥反應。

3 結語

綜上所述，近幾年來針對CD發病機制，從宏觀上沒有大的突破，但隨著實驗研究的不斷推進，在微觀上有了一定的進展，如CD發病與胃腸激素關系的研究。國外對其關系研究較深入和全面，國內由于發病率低，加之對其不夠重視，因此在胃腸激素方面的研究還是比較晚且不夠深入。雖然這方面的實驗研究已有很多，但從CD的中醫證型上來看，是否不同證型的CD與胃腸激素的關聯都是同樣密切，缺乏相應的實驗研究，希望以后可以彌補這個空白。

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