青娥顆粒成型工藝優(yōu)選

馬改霞

摘 要：目的：篩選青娥顆粒的最佳成型工藝。方法：通過預(yù)試驗確定干膏粉的制備方法；采用正交試驗，考察稀釋劑用量、潤濕劑濃度和制備工藝；單因素考察矯味劑用量。結(jié)果：最佳成型工藝為：采用真空干燥法制備干膏粉，按干膏粉與稀釋劑糊精的比例為1:15，08%阿司帕坦，85%乙醇作潤濕劑制粒。結(jié)論：該工藝穩(wěn)定，可靠，顆粒成型好，為青娥顆粒的進一步制劑研究和臨床應(yīng)用提供了試驗依據(jù)。

關(guān)鍵詞：青娥顆粒；成型工藝；正交試驗

中圖分類號：R2841

文獻標識碼：A

文章編號：1007-2349（2012）06-0059-02

青娥丸源于宋朝《太平惠民和劑局方》，收載于《中國藥典》2010年版一部，由杜仲、補骨脂等4味中藥組成。本方補腎強腰，用于腎虛腰痛、膝軟乏力，常服之可強筋骨、活血脈、烏鬢發(fā)、益顏色。臨床用青娥丸治療骨質(zhì)疏松癥、慢性腰肌勞損、骨質(zhì)增生等疾病均獲得了良好的效果。為方便患者服用，擬制成顆粒劑。筆者對該方的成型工藝進行了優(yōu)選，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

BT125D型電子分析天平（德國賽多利斯）；YK-160搖擺式顆粒機（泰州市金泰制藥機械有限公司）；DZF-6050MBE型真空恒溫干燥箱（上海博迅實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）;糊精（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；阿司帕坦（北京恒業(yè)中遠化工有限公司）；乙醇（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）；其他試劑均為分析純。

2 實驗方法與結(jié)果

21 干膏粉的制備 按前期試驗確定的提取工藝，取處方藥材，加10倍量70%的乙醇為提取溶劑，提取3次，每次2 h，合并提取液，濾過，回收乙醇，濾液濃縮至相對密度為118~120（50℃），真空干燥后粉碎并過80目篩，制成干膏粉。

22 輔料的選擇及用量考察

221 稀釋劑的選擇 中藥制劑常用的稀釋劑有淀粉、蔗糖、乳糖、糊精等。由于淀粉的沖溶性不甚理想；蔗糖吸濕性強，且糖尿病、肥胖癥、齲齒等患者不宜長期服用；乳糖雖無吸濕性，穩(wěn)定性好，但價格較貴；糊精易溶于溫水，黏度較低，穩(wěn)定性好，流動性強，吸濕性小，且價格低廉。故選擇糊精作為該方的稀釋劑。

222 矯味劑的選擇 常用的甜味劑有糖精、甘草甜素、甜菊苷、阿司帕坦等。糖精鈉為合成的甜味劑，有后苦；甘草甜素為腎上腺皮質(zhì)激素，不宜長期服用；甜菊苷甜味持久，但稍帶苦味；阿司帕坦甜味純正，無后苦味，不致齲齒。故選擇阿司帕坦作為矯味劑。

223 潤濕劑的濃度和稀釋劑用量的考察［1~4］ 預(yù)試驗結(jié)果表明：顆粒的合格率與乙醇的濃度、糊精的用量和干燥溫度有密切關(guān)系，故選擇以上3因素進行考察，設(shè)計因素水平，以粒度合格率、吸濕率、休止角作為評價指標，按L9（34）正交表進行試驗。結(jié)果及方差分析見表1、2、3。

表1 正交設(shè)計表

水平 因素A

干膏粉:糊精 因素B

乙醇濃度/% 因素C

干燥溫度/℃ 因素D

空白

1 1:1 75 40

2 1:15 85 50

3 1:2 95 60

2231 樣品顆粒的制備 干膏粉與輔料混合均勻，用潤濕劑調(diào)節(jié)濕度，即制得軟材，以制成的軟材“握之成團，輕觸即散”為標準，用搖擺式顆粒機制濕顆粒，干燥，即得。

2232 粒度合格率的測定將制備好的顆粒稱重，先過一號篩，再過五號篩，收集能通過一號篩但不能通過五號篩的顆粒，稱重，按下式計算粒度合格率。

粒度合格率=過篩后顆粒的重量過篩前顆粒的重量×100%

2333 吸濕率的測定 將底部放有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器放入25℃恒溫培養(yǎng)箱24 h，使干燥器內(nèi)的相對濕度為75%，在已恒重的稱量瓶底部放入厚約2 mm的顆粒，精密稱定后置氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器內(nèi)（稱量瓶蓋打開），于25℃恒溫培養(yǎng)箱保存48 h，精密稱定，按下式計算吸濕百分率。

吸濕率=吸濕后顆粒的重量-吸濕前顆粒的重量吸濕前顆粒的重量×100%

2334 休止角的測定 采用固定漏斗法測定：將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平位置的坐標紙上1 cm的高度處，再將顆粒沿漏斗壁倒入最上一漏斗中，直至最下面漏斗形成的顆粒圓錐體的尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐體底部的直徑（反復(fù)測5次），計算休止角（tgα=H/R）。休止角越小，顆粒的流動性越好，可保證劑量的準確性。

表2 正交試驗結(jié)果表

編

號 因素 結(jié)果

A B C D 粒度合格率

/% 吸濕率

/% 休止角

/°

1 1 1 1 1 6726 901 3512

2 1 2 2 2 6912 931 3356

3 1 3 3 3 6412 906 3378

4 2 1 2 3 7369 996 2857

5 2 2 3 1 7854 922 2558

6 2 3 1 2 833 965 2937

7 3 1 3 2 8565 1067 3145

8 3 2 1 3 7656 1128 3021

9 3 3 2 1 8901 1087 3375

K1 200500 226600 227120 234810

K2 235530 224220 231820 238070

K3 251220 236430 228310 214370

Sj 449533 27931 3981 110012

K1 27380 29630 29930 29110

K2 28820 29820 30130 29620

K3 32820 29570 28960 30290

Sj 5296 0011 0261 0233

K1 102460 95140 94700 94450

K2 83520 89350 95880 94380

K3 95410 96900 90810 92560

Sj 61089 10403 4692 0765

表3 方差分析表

指標 方差來源

離差平方和

自由度 均值 F值 顯著性

粒度 A 449533 2 224766 112928 P＜001

合格率 B 27931 2 13965 7017 P＞005

（%） C 110012 2 55006 27637 P＜005

D 3981 2 1990

A 5296 2 2648 466411 P＜0001

吸濕率 B 0261 2 0131 22992 P＜005

（%） C 0233 2 0117 20562 P＜005

D 0011 2 0006

A 61089 2 30544 79803 P＜005

休止角 B 10403 2 5201 13590 P＞005

（ ° ） C 4692 2 2346 6130 P＞005

D 0765 2 0383

F005(2，2)=1900，F(xiàn)001(2，2)=9900，F(xiàn)0005(2，2)=19900

由直觀分析和方差分析結(jié)果（表2、3）可知，輔料用量對制粒合格率影響較大，經(jīng)綜合分析，最佳制粒工藝為A2B2C2，即干膏粉與糊精的用量比例為1∶15，潤濕劑乙醇的濃度為85%，干燥溫度為50℃。

23 矯味劑用量的考察 取一定量干膏粉，按1:15的比例加入糊精，混勻，平均分成3份，分別加入每份總量04%、08%、12%的阿司帕坦，混勻，熱水溶化后，品嘗，比較口感。結(jié)果見表4。

表4 矯味劑用量考察結(jié)果

No 阿司帕坦用量/% 口感

1 04 較差

2 08 適中

3 12 較甜

24 制劑成型工藝驗證 按制劑最佳工藝，即干膏粉1份，糊精15份，08%阿司帕坦，用85%乙醇制粒，50℃干燥，平行制備3份顆粒，進行重復(fù)試驗。結(jié)果見表5。

表5 制劑成型工藝驗證結(jié)果

No 粒度合格率/% 吸濕率/% 休止角/ °

1 87835 8201 25376

2 87316 8426 25951

3 88629 8382 25503

Mean 87927 8336 25610

RSD（%） 075 143 118

3 討論

在制粒成型性考察時，同時對濕顆粒的干燥時間進行了考察：在50℃下，測定了不同干燥時間的樣品顆粒的含水量。結(jié)果表明，干燥15h后，隨著干燥時間的延長含水率變化已不明顯，但考慮到顆粒直徑及物料表面氣流速度的不均一等因素對干燥效果的影響，故將干燥時間定為2h。此外，干燥時溫度應(yīng)逐漸上升，否則顆粒表面干燥過快，易結(jié)成一層硬殼而影響內(nèi)部水分的蒸發(fā)。

高濃度乙醇作潤濕劑制粒可以減小軟材的黏度，制成黏度合適的軟材，方便過篩且能縮短干燥時間。在制軟材過程中，應(yīng)盡量在密閉容器中快速制軟材，以防乙醇揮發(fā)使黏度增加。

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(收稿日期：2012-04-28）