核轉錄因子-κB在神經干細胞增殖中的作用

中圖分類號：G804 文獻標識：A 文章編號：1009-9328（2012）03-000-02

摘要小強度或中等強度的體育運動有利于身體健康，但是大強度的運動則有可能對腦組織造成損傷，發生腦損傷及腦缺血。如今體育競爭是日益激烈，運動員在訓練時因方式不當，很有可能發生腦傷害事故。傳統觀點認為，中樞神經系統沒有神經發生的能力，如今研究發現神經系統中神經干細胞具有增殖和分化的能力，補充因不適當的體育訓練模式造成的神經元缺失。核轉錄因子-κB（NF-κB）是一種重要的可激活轉錄因子，廣泛分布在神經元、膠質細胞和神經干細胞等細胞中。近年來的研究表明，NF-κB在神經干細胞增殖中發揮重要作用，本文對NF-κB、NF-κB信號通路、神經干細胞及NF-κB在神經干細胞增殖中的作用進行綜述。

關鍵詞NF-κB神經干細胞增殖

一、NF-κB概述

NF-κB家族有五種蛋白組成：RelA（P65）、RelB、C-Rel、NF-κB1（P50/P105）、NF-κB2（P52/P100）。這些蛋白的共同點是：N端均存在一段約為300個氨基酸組成的保守結構域，與癌基因rel編碼獲得的REL蛋白高度同源的結構域，稱為Rel同源結構域（Rel homology domain；RHD），其中靠近N端的180個氨基酸組成DNA結合區，負責與DNA結合；中部約100個氨基酸是與另一個分子結合形成二聚體的部位，比如P50和P65組成的異源二聚體；由15個氨基酸構成的核定位序列則位于保守結構域的C端，負責與NF-κB的抑制蛋白結合且攜帶有核定位信號（NLS）。根據結構、功能、合成模式的不同，這五種蛋白又可以分為兩組：第一組為NF-κB1（P50）、NF-κB2（P52），它們都是由各自的前體蛋白裂解而來，分別是P105和P100。第二組包括RelA（P65）、RelB、C-Rel，它們沒有前體，由N端的RHD和C端的反式激活結構域（transactivation domain，TD）組成。因TD與轉錄活化有關，所以第二組尚有一個或多個轉錄活性區，兩組則在轉錄激活能力上有差別。

細胞中NF-κB家族成員借助疏水性相互作用介導的二聚化作用，形成二聚體結構[1]，二聚體主要以同源或異源形式存在。不同的二聚體識別不同的序列，轉錄激活能力也不同，其中P50/P65異源二聚體分布最廣泛，含量最豐富，生物學活性也最高，是NF-κB活性形式的主要成分。

二、神經干細胞

1992年Reynolds等成功地從成年小鼠紋狀體中分離出具有不斷分裂增殖和多向分化潛能的細胞群，提出了神經干細胞（neural stem cell，NSC）的概念。目前已有研究發現在成體側腦室壁的腦室下層（subventricular zone，SVZ）和海馬齒狀回的顆粒下層（subgranular zone，SGZ）存在NSC。正常情況下，NSC處于靜息狀態，當腦內出現某些病理變化或在外界細胞因子作用下，這些NSC可被激活，并發生遷移、增殖和分化[2]。

NSC存在于神經系統中，不僅具有強大的增殖能力，還具有多分化潛能，可定向分化為神經元、星形膠質細胞和寡突膠質細胞。NSC的發現為治療多種臨床神經系統疾病如中樞神經系統損傷、神經系統變性病或遺傳性代謝疾病、神經退行性疾病等的治療提供了一條新的治療途徑。如何促進NSCs的增殖并誘導其向神經元方向分化一直受到廣泛關注，大量擴增NSCs或刺激內源性NSCs增殖以達到修復神經功能缺損一直是熱點研究領域[3]。以往培養神經干細胞大多數采用表皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子使細胞處于持續增殖又不分化的狀態，如今研究發現腫瘤壞死因子（TNF-α）[4]、谷氨酸[5]、促紅細胞生成素（EPO）[6]等新的生物學分子和一些環境因素如缺氧[7]、腦梗死[8]、培養細胞的密度[9]、腦損傷、電針和磁場等都對神經干細胞的增殖有影響。

三、NF-κB與神經干細胞的增殖

近幾年的研究發現Notch、Wnt、BMP、Noggin、Sox-2、Shh及NF-κB等相關信號通路之間相互聯系，形成一個復雜的網路參與神經干細胞的增殖分化。這些不同的通路可能存在一個或者多個共同的樞紐，NF-κB作為樞紐之一參與NSC增殖的調控[10]。

影響神經干細胞增殖的一些因素首先激活或抑制NF-κB，進而促進或抑制NSC的增殖。Xu sz[11]等在對神經因子Pb2+與NF-κB-IKKα軸的影響研究后發現，Pb2+通過阻斷NF-κB通路來實現抑制NSC增殖的功能。MatarredonaER[12]等研究發現NO對NSC的增殖發揮負調節的作用；HaradaJ[13]等研究發現四氫化吡咯二硫代氨基甲酸鹽（PDTC）抑制NSC的增殖。而NO和PDTC被公認為是NF-κB的抑制劑。無論是離體實驗還是在體實驗中，神經纖維瘤蛋白都可以調控NSC增殖。神經纖維瘤蛋白是Ras原癌基因的主要調節子，Ras的活化表達可激活核轉錄因子κB。Dasgupta[14]等通過培養神經前體細胞，發現神經纖維瘤蛋白能夠促進神經前體細胞的增殖，在這種促進增生的效應中，NF-κB可能發揮著促進增殖的作用。

四、總結

隨著對NSC增殖研究的不斷深入，很多證據已經表明NF-κB在其中發揮著重要的調控作用。集中研究NF-κB參與的NSC增殖過程中的信號級聯反應，為中樞神經系統疾病的治療帶來新希望。

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