型糖尿病下肢血管病變與視黃醇結合蛋白4及高敏C—反應蛋白關系的研究

[摘要] 目的 探討2型糖尿?。═2DM）下肢血管病變患者血清視黃醇結合蛋白4（RBP4）及高敏C—反應蛋白（HsCRP）水平的變化。 方法 研究對象115例，其中單純T2DM組40例，2型糖尿病下肢血管病變組40例，正常對照組35例。檢測其血清RBP4、HsCRP、空腹血糖（FBG）、血壓、胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂、體重指數（BMI）等。 結果 HsCRP、RBP4在T2DM組均顯著高于對照組（P < 0.01），下肢血管病變組顯著高于單純糖尿病組（P < 0.01），多因素Logistic回歸分析顯示糖尿病下肢動脈硬化的發生與年齡、病程、BP、LDL—C、HsCRP、RBP4相關。 結論 血清RBP4、HsCRP在糖尿病患者中顯著升高，其濃度變化與糖尿病下肢血管并發癥的發生發展密切相關。

[關鍵詞] 糖尿?。幌轮懿∽?； 視黃醇結合蛋白4；高敏C—反應蛋白

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673—9701（2012）27—0001—05

Relationship between serum concentrations of retinol—binding protein 4 and high sensitive C reactive protein in T2DM patients with lower extremity atherosclerosis

LI Shunbin QIU Wei WANG Wenhua SHI Wanchun ZHENG Shuying YAO Jianping

Department of Endocrinology，Huzhou Central Hospital，Huzhou 313000，China

[Abstract] Objective To investigate the levels of serum retinol—binding protein 4（RBP4） and high sensitive C reactive protein（HsCRP） in type 2 diabetic mellitus（T2DM） with lower extremity atherosclerosis. Methods We selected 115 subjects and divided them into 3 groups： normal control group，T2DM group with lower extremity atherosclerosis and simple T2DM group. Serum RBP4，HsCRP were detected and other clinical index were also tested. Results The concentrations of RBP4 and HsCRP were significantly increased in diabetic group compared with those of the control group. The concentrations of serum RBP4 and HsCRP in T2DM group with lower extremity atherosclerosis were significantly higher than in simple T2DM group. It was showed by multivariate Logistic regression analysis that lower extremity atherosclerosis in T2DM was related to age， course of disease，BP，LDL—C，HsCRP，RBP4. Conclusion The concentrations of RBP4 and HsCRP are significantly higher in T2DM patients than in nomal subjects，and the changes of RBP4 and HsCRP levels are closely related to the occurrence and development of diabetic lower extremity atherosclerosis.

[Key words] Diabetes mellitus； Lower extremity atherosclerosis； RBP4； HsCRP

近來很多研究發現動脈粥樣硬化的發生與脂肪因子有關，如劉巖等[1]發現血漿脂聯素水平隨動脈粥樣硬化的發展呈進行性下降，低脂聯素是動脈粥樣硬化發展的獨立危險因素。同樣，Sierra Johnson J等[2]研究發現血漿瘦素濃度與動脈硬化所致的腦卒中及心肌梗死顯著相關。RBP4是又一與胰島素抵抗（IR）有關的脂肪因子，很多研究表明它與肥胖及IR呈正相關[3]，IR不僅是糖尿病的主要病理生理基礎，也是與糖尿病的大血管并發癥密切相關。本研究通過比較單純2型糖尿病和2型糖尿病并下肢血管病變患者的血清RBP4及HsCRP水平的變化并與正常組對照，探討其在2型糖尿病及下肢血管病變發生發展中的影響。

1資料與方法

1.1 一般資料

按1999年WHO糖尿病診斷標準選擇本院2010年6月～2011年12月2型糖尿病住院病例80例，按有無下肢血管病變分為兩組：單純2型糖尿病組40例，其中男19例，女21例，平均年齡（48.17±10.28）歲；2型糖尿病下肢血管病變組40例，其中男20例，女20例，平均年齡（56.07±11.33）歲。下肢血管病變的診斷標準[4]：彩色多普勒超聲證實存在下肢動脈硬化、粥樣斑塊形成或血管狹窄。糖尿病入選者均要求未使用噻唑烷二酮類藥物。另外選擇同期本院門診健康體檢者共35例作為對照組，其中男17例，女18例，平均年齡（46.33±10.48）歲，并排除糖尿?。ㄐ蠴GTT檢查）、高血壓、冠心病及其他內分泌代謝病。所有受試者均排除條件：①急慢性感染、糖尿病酮癥、高滲性昏迷、手術等應激情況。②惡性腫瘤、缺氧、血液系統疾病、肝膽腎疾病等全身系統疾病。

1.2 方法

受試者RBP4檢測采用ELISA法（美國RD公司），批內和批間變異系數分別為<5.0%和<5.2%，HsCRP采用散射比濁法，糖化血紅蛋白采用陽離子交換微柱層析法檢測；FBG、TC、TG、LDL—C、HDL—C采用自動生化分析儀測定。FINS測定采用ELISA法。采用穩態模式評估法（HOMA）的胰島素抵抗指數評價，計算公式為HOMA—IR=FINS（mIU/L）×FBG（mmol/L）/22.5。BMI：計算公式為BMI=體重（kg）/身高2（m2）。

1.3 變量的分組及定義

①超重與肥胖定義：根據中國肥胖工作組對我國成人超重和肥胖的分類標準，BMI<24 kg/m2定義為正常體重；（24～28） kg/m2定義為超重；≥28 kg/m2定義為肥胖[5]。②高血壓及高血壓前期的診斷標準：根據2005年中國高血壓防治指南，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mm Hg和/或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mm Hg，以及既往確診的高血壓患者或兩周內服用過降壓藥者，定義為高血壓對象[6]。③血脂異常按中國成人血脂異常防治指南2007標準：血脂異常TC≥5.18 mmol/L；TG≥1.70 mmol/L；低 HDL—C<1.04 mmol/L；LDL—C≥3.37 mmol/L[7]。④其他變量的定義：FINS≥（中位數=7.21 mIU/L）定為異常；HOMA—IR 指數≥（中位數=2.69）定為異常；HbA1c≥（中位數=8.9%）定為異常；HsCRP≥（中位數=1.8 mg/L）定為異常；RBP4≥（中位數=11.6 mg/L）定為異常；年齡≥（中位數=51歲）；病程≥（中位數=1年）定為異常。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0軟件處理。計量資料如果符合正態分布，以均數±標準差表示，非正態分布數據經對數轉換后仍未呈正態分布，則采用中位數（P25～P75）表示。正態分布資料均數的比較采用單因素方差分析，非正態分布資料的比較采用非參數檢驗（Mann—Whitney U），采用秩相關（rank correlation）（Spearman等級相關）分析RBP4與其他指標以及糖尿病下肢動脈硬化與其他指標的相關性。先用單因素Logistic回歸分析法分析各變量與單純糖尿病以及合并下肢病變的糖尿病組的關聯性，以各變量分組的最低水平為參照，分別計算各組的比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）；然后再采用多因素Logistic回歸分析（多因素調整包括年齡、性別、BMI與血壓）。

2 結果

2.1各組實驗室檢查結果的比較

單純T2DM組與對照組的均數（中位數）在FBG、TG、HbA1c、HOMA—IR、HsCRP和RBP4具有顯著性（P < 0.05）；病變T2DM與對照組的均數（中位數）在年齡、FBG、TC、TG、LDL—C、HbA1c、HOMA—IR、SBP、DBP、HsCRP和RBP4均具有顯著性（P < 0.05）；單純T2DM組與病變T2DM的均數（中位數）在年齡、TC、LDL—C、SBP、DBP、病程、HsCRP和RBP4具有顯著性（P < 0.05）（表1～3）。

2.2 RBP4與其他指標以及糖尿病下肢動脈硬化與其他指標的相關性

RBP4與其他指標以及糖尿病下肢動脈硬化與其他指標的相關性分析結果表明：RBP4與LDL—C（r = 0.241，P < 0.05）、BMI（r = 0.544，P < 0.01）、FBG（r = 0.374，P < 0.01）、FINS（r =0.615，P < 0.01）、HOMA—IR（r = 0.684，P < 0.01）、HsCRP（r =0.571，P < 0.01），SBP（r = 0.414，P < 0.01）呈正相關，與年齡、TC、TG、HDL—C、HbA1c、DBP等無相關性（P > 0.05）。下肢動脈硬化與年齡（r = 0.359，P < 0.01）、BMI（r = 0.213，P < 0.05）、HbA1c（r = 0.413，P < 0.01）、LDL—C（r = 0.501，P < 0.01）、病程（r = 0.488，P < 0.01）、SBP（r = 0.570，P < 0.01）、RBP4（r = 0.413，P < 0.01）、HsCRP（r = 0.480，P < 0.01）呈明顯相關。

2.3各變量與單純T2DM組以及病變T2DM組的單因素Logistic回歸分析

各變量與單純T2DM以及病變T2DM的單因素Logistic回歸分析結果提示：與對照組相比，以各變量低水平作為參考，單純T2DM與BP、HDL—C、HsCRP和RBP4之間存在顯著關聯性；與對照組相比，以各變量低水平作為參考，病變T2DM與年齡、BP、LDL—C、HDL—C、HsCRP和RBP4之間存在顯著關聯性（表4）。

2.4 各變量與單純T2DM組以及病變T2DM組的多因素Logistic回歸分析

經年齡、性別、BMI與血壓調整后，各變量與單純T2DM組以及病變T2DM組的多因素Logistic回歸分析結果表明：與對照組相比，以各變量低水平作為參考，單純T2DM與HDL—C、HsCRP和RBP4之間存在顯著關聯性；與對照組相比，以各變量低水平作為參考，病變T2DM與年齡、BMI、BP、LDL—C、HDL—C、RBP4和HsCRP之間存在顯著關聯性（表5）。

2.5 單純T2DM組與病變T2DM組比較與各變量的單因素與多因素Logistic回歸分析

單純T2DM組與病變T2DM組比較與各變量的單因素Logistic回歸分析結果表明：與單純T2DM組相比，以各變量低水平作為參考，病變T2DM組與年齡、病程、BP、TC、LDL—C、HsCRP和RBP4之間存在顯著關聯性；經年齡、性別、BMI與血壓調整后，與單純T2DM組相比，以各變量低水平作為參考，病變T2DM組與年齡、病程、BP、LDL—C、HsCRP和RBP4之間存在顯著關聯性（表6）。

3 討論

RBP4是體內一種重要的轉運蛋白，主要負責結合和轉運維生素A，在許多研究中發現其于肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征中發揮重要作用[3]。近來有很多研究發現RBP4與動脈粥樣硬化的發生有關。蔣伏松等[8]研究表明，頸動脈粥樣硬化與RBP4呈明顯相關，RBP4是頸動脈粥樣硬化的危險因素。Bobbert等[9]報道，在校正年齡、性別和BMI等因素后，RBP4與動脈硬化患者的頸動脈內中膜厚度相關，提示RBP4在動脈硬化的發生、發展中起重要作用。還有研究顯示RBP4水平與降低的血流調節血管舒張度、升高的尿白蛋白排泄率以及視網膜病變之間有很強的相關性，提示血清RBP4水平可作為2型糖尿病血管并發癥的參考指標[10]。

本研究結果顯示，RBP4在兩組糖尿病組中顯著高于正常組，在相關分析中RBP4與BMI、HOMA—IR、LDL—C、FBG、FINS等多個代謝綜合征指標呈正相關，在單因素及多因素回歸分析中均顯示RBP4與糖尿病顯著相關，提示RBP4與肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗及2型糖尿病的發生、發展密切相關。在兩組糖尿病組中，下肢血管病變組RBP4顯著高于單純糖尿病組，相關分析及多因素回歸分析顯示一些經典的動脈硬化危險因素如年齡、病程、LDL—C、BP均與糖尿病下肢血管病變相關，同時RBP4增高可望成為一種新的危險因素，在糖尿病下肢血管病變的發生中起重要作用。很多研究表明，血壓升高、血脂紊亂、高血糖是血管病變最主要的可逆性危險因素。本組資料顯示RBP4水平與多項血管病變的危險因素如高血壓、血脂紊亂、高血糖、胰島素抵抗等呈正相關，進而與動脈粥樣硬化的發生密切相關。

HsCRP是一種非特異的炎癥因子，是亞臨床系統感染的一個敏感指標，可通過多種途徑參與動脈粥樣硬化的發生和發展[11]。Yao—Borengasser等[12]在基因層面的研究顯示，RBP4基因表達與炎癥標記物相關。本研究發現HsCRP在糖尿病組中顯著高于正常組，而在兩組糖尿病組中，下肢血管病變組顯著高于單純糖尿病組，多因素回歸分析顯示HsCRP與糖尿病下肢血管病變顯著相關，證實了HsCRP在動脈粥樣硬化發生和發展中的作用，并且RBP4與HsCRP呈顯著正相關，提示RBP4可能通過炎癥反應參與動脈粥樣硬化的發生和發展。

綜上，本研究顯示血清RBP4與胰島素抵抗、動脈硬化、脂代謝、高血壓、高血糖、炎癥因子等均密切相關，是心血管病的危險因素。RBP4有可能是聯系代謝信號、炎癥和動脈硬化的紐帶，在糖尿病下肢血管病變中發揮重要影響，但其具體的作用機制尚需進一步研究。

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（收稿日期：2012—06—21）