核磁共振成像控制的聚焦超聲產生的骨骼高溫：控制戰略與給藥技術

Robert Staruch, BASc

Rajiv Chopra, PhD1,2

Kullervo Hynynen, PhD1,2

核磁共振成像控制的聚焦超聲產生的骨骼高溫：控制戰略與給藥技術

Robert Staruch, BASc1

Rajiv Chopra, PhD1,2

Kullervo Hynynen, PhD1,2

1. 新寧健康科學中心 圖像引導治療研究中心，加拿大 多倫多；2. 多倫多大學 醫學生物物理學系，加拿大 多倫多

目的通過使用核磁共振（MR）成像控制的聚焦超聲產生的高溫以及溫度敏感性脂質體，對成像引導的骨骼給藥技術的可行性進行評估。材料與方法本文中實驗均經動物保護制度委員會批準。研究人員通過使用核磁共振測溫技術進行閉路溫度控制，進而使用聚焦超聲在9只兔子（受測對象）大腿骨骼與肌肉界面處直徑10 mm的區域內獲取加溫效果。熱敏脂質體包裹的阿霉素受到加熱過程的影響而得到系統地釋放。在本實驗中，4只受測對象（兔子）的核磁溫控圖像中心點定位于距離骨骼10 mm處，另5只的圖形則定位于骨骼上，對于所有的受測對象，研究人員均對加溫過程的均一性和藥物的定位載帶進行了評估， 并模擬計算骨骼的溫度變化。通過測量從骨髓和肌肉中提取的阿霉素熒光強度，研究人員得以量化測量給藥效果，并通過單側Wilcoxon符號秩次檢驗（Wilcoxon Signed-Rank Test）將處理過的與未經處理的對象部位進行對比。結果在超聲聚焦-核磁共振溫控面距離骨骼0 mm和10 mm的情況下，平均目標區域溫度分別為43.1℃和 43.3℃；估測骨骼溫度分別為46.8℃和78.1℃。10 mm測試組的對象體內觀測到熱燒蝕；估測骨骼肌肉界面的肌肉溫度為66.1℃。阿霉素濃度在加熱與未加熱的骨髓（增加8.2倍, P =0 .002）和肌肉（增加16.8倍, P = 0.002）中均有顯著差別，意味著骨骼局部給藥可能伴隨著高溫和熱燒蝕。結論通過使用核磁共振成像控制的聚焦超聲和溫度敏感型藥物載體，可以通過骨骼局部高溫而進行成像引導的定位給藥。

大約 70% 乳腺癌和前列腺癌晚期患者[1]會發生骨轉移。 患者的生命質量備受病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、虛弱無力等后遺癥的損害。對于骨骼轉移性腫瘤引發的局部疼痛，緩和放療是常規治療手段，但有 20%～30% 患者的痛苦并未得到充分緩解[2]。對某些患者來說，二磷酸鹽療法減緩骨骼并發癥及其病痛[3-4]的發生，在打破腫瘤演化和破骨細胞介導的骨吸收的惡性循環方面顯示了潛力。

因病痛過重而難以接受放療和二磷酸鹽療法或系統化療的患者，可以通過超聲或CT成像引導的皮下穿刺射頻燒灼術去除骨膜的神經末梢并減輕腫瘤負荷[5-6]以緩解疼痛。通過使用核磁共振成像引導的聚焦超聲產生的熱燒蝕證明了由于溶骨和成骨細胞的腫瘤骨轉移加劇的疼痛可得到有效緩解，這些患者已深受其他所有治療方法[7-9]的折磨。聚焦超聲相對于高頻燒蝕術有諸多優勢，最重要的是不會造成更大的灼傷。

提高熱療功效的一種方式是溫度控制與抗癌藥物相結合。多種化療藥物在輕微加熱的情況下結合使用時會產生更高的細胞毒性，并且被長循環納米物質形成的微囊泡（例如聚乙二醇微脂囊）包被載帶，這種載帶效果也同樣可以被微熱[10]加強。熱敏脂質體可以在被加熱至 40℃后的 10～20 s[11]內釋放其載帶成分，在非致死程度的加熱范圍內[12]迅速產生細胞毒性。在最近的研究中，研究人員聯用射頻切除技術與熱敏脂質體藥物載體對肝癌進行治療，并對其效果進行了評估[13]。在使用熱敏脂質體的過程中，核磁共振成像引導的聚焦超聲局部加熱技術被用來實現藥物定位釋放[14]。

在深受骨轉移瘤折磨的患者中，熱緩痛結合局部藥物釋放會在治療區域中殺死更多細胞，并減少達到治療效果所需的能量，潛在地減少了治療時間和正常組織損傷的風險。通過用超高熱而不是高溫熱燒蝕引導的局部藥物釋放可以減少治療中的疼痛并在不破壞骨骼穩定的情況下抑制局部腫瘤。這種非侵害性局部療法的關鍵在于在給周圍組織加熱量最少的情況下維持目標區域的必要溫度。

核磁共振溫度測定法的閉路反饋控制下的聚焦超聲技術已被應用于軟組織[15-17]的非侵害性精確加熱，核磁共振成像也被應用于目標定位和骨聚焦超聲[18-19]效果的評估。核磁共振測溫技術無法準確獲取骨皮質的溫度，這給控溫過程增加了一定困難。在本研究中，研究人員開發了一種反饋控制系統，該系統包含核磁共振測溫裝置，以便在測量鄰近軟組織溫度的基礎上維持所期望的骨溫。研究人員還評估了該系統為局部藥物傳輸而形成骨骼局部超高溫的能力。

本研究的目的是探討利用核磁共振成像引導的聚焦超聲產生的超高熱和熱敏性微脂囊藥物載體完成成像引導的骨骼藥物定位釋放技術的可行性。

1 材料與方法

多柔比星脂質體（脂質體 ；Celsion，勞倫斯維爾，新澤西州）由制造商提供。數據的控制和提交出版的信息均由本文作者獨立完成。

1.1 動物樣品

本研究中的實驗已獲 Sunnybrook 研究院動物保護委員會批準。9 只 3～4 kg 的雄性新西蘭白兔（Charles River Laboratories，舍布魯克市，魁北克省，加拿大）肌肉被注射氯胺酮（50 mg/kg/h）和甲苯噻嗪（10 mg/kg/h）進行麻醉。被麻醉的兔子一只耳朵被插入導管，兩條后腿經過脫毛處理，被置于核磁共振成像兼容的聚焦超聲系統的脫氣水槽的平臺上（圖 1）。過高熱期間，研究人員通過使用光纖溫度探針（3100；Luxtron, Santa Clara, 加州）來監控直腸溫度，并通過手動調節動物身上水熱毯和下面脫氣蓄水池的溫度來維持直腸溫度。

圖1 核磁共振成像定位的聚焦超聲加熱骨骼的實驗裝置。A，沿超聲聲束路徑的軸向定位器核磁共振成像展示了用于磁共振測溫的3個冠狀面(1,2,3)的位置，其中2個見B和C。B，骨界 面周邊肌肉的冠狀T2加權快速自旋回波磁共振成像(重復時間ms／回波時間ms，2000／75)，依靠核磁共振測溫控制升溫過程。C，冠狀T2加權骨縱切面核磁共振成像，磁共振測溫用來探測鄰近骨骼處的過度加熱。

1.2 聚焦超聲系統

研究人員通過背面通風的球狀聚焦超聲發射器（基本頻率 ：0.536 MHz ；曲率半徑 ：10 cm ；孔徑 ：5 cm）的連續聲波法傳輸超聲能量，該換能器是通過任意波形發生器（33250 A ；Agilent，米西索加，安大略省，加拿大）和射頻放大器（NP2912 ；NP Technologies，紐波利公園，加州）在其第 5 諧波（2.787 MHz）下運作的。電能經過功率計（438 A ；Hewlett Packard，帕洛阿爾托，加州）和雙向耦合器（C1373 ；Werlatone，布魯斯特，紐約）測定。發射器經過被動耦合電路對放大器阻抗匹配。在基本頻率下，用輻射技術測量得到的射頻的聲功率為實用電功率（向前傳遞的總量減去反射量）的 70%，該功率用于計算在聲波中達到預期聲功率所需的電功率。

本研究中，研究人員通過一個能與核磁共振成像系統兼容的固定裝置（與 Chopra 等人[21]文章中介紹的系統功能類似）安裝超聲發射器，并將發射器的移動軌跡設定為直徑 10 mm 的圓形軌跡，移動速率設為周 /s，以保證超聲加熱與核磁成像測溫系統的同步性。除氣水透過 25 μm的聚酰亞胺薄膜（Kapton ；DuPont，威明頓，特拉華州）孔與換能器耦合進入目標后腿區域。該腿被固定于某一位置，以便超聲波能夠近似垂直入射穿過表皮并聚焦于骨肉接面上。為避免對側的后腿受到額外的加熱，研究人員在兔子的兩腿之間[22]放置了生理鹽水袋和聚氨酯橡膠聲學減 震 器（AptFlex F28; Precision Acoustics， 多 爾 切 斯 特，英格蘭）。

1.3 核磁共振成像控制的聚焦超聲過高熱

研 究 人 員 利 用 臨 床 在 用 的 1.5-T 磁 共 振 儀（Signa ；GE，沃基肖，威斯康星州）中安裝的固定裝置完成該實驗。用核磁共振成像定位的聚焦超聲對骨肉接面處直徑 10 mm區域的大腿肌肉加熱至 43℃達 20 min。通過優化溫度的提升速度和加熱時間，研究人員可以在大腿肌肉不導致大面積組織損傷[23]的情況下使熱敏性微脂囊[11]中的藥物得到充分釋放。

一副帶有 85 mm 方形孔的單回路接收線圈被置于動物下方聚酰亞胺薄膜孔周圍，以改善加熱區域的信噪比。在加熱前，研究人員用目標清晰度和聲學耦合確認的T1加權和 T2 加權（表 1）核磁共振成像技術獲取了解剖學影像。加熱后再次獲取這些影像以對組織灌注和/或超聲加熱導致的組織損傷的變化進行評估，這些組織被釓強化圈鑒定為信號強度增強或減弱的區域。研究人員在對耳部血管靜脈注射核磁共振成像造影劑（0.2 mmol/kg 釓雙銨 ；GE，米西索加，安大略，加拿大）前和 1 min 后獲取了聲波法處理后的 T1加權影像。

在超聲發射器的機械掃描期間，冠狀快速導流梯度回波成像是在3個空間平面連續截取的：骨骼所在位置，骨下肌和靠近表皮的肌肉（圖 1）。每獲取一張新的圖片后，一個實時獲取界面程序[24-25]會將 K 空間數據轉移至一臺處理器，該處理器通過使用 Matlab（MathWorks, 納蒂克，馬薩諸塞州）編碼的程序進行圖像重建和空間溫度分布的計算。研究人員通過治療影像[26]和在加熱前發射器移動時獲取的 5 個基線影像的平均數之間的復合相位減法，計算出相位差圖譜，通過核磁共振頻移系數（每攝氏度下降百萬分之 0.010）[26]獲得了溫度圖譜，并加上光纖直腸探頭測得的基線溫度。上述信號減去透過礦物油參照物中 25～35 mm2影像的平均溫度以

對于第 n 幅溫度成像，溫度 T1,…8（8 個預設的 1 mm2控制區域）與目標溫度 Tgoal之間的差異，以及之前每一幅的溫度成像 i與目標溫度的差異，通過比例積分常數 KP和 KI加權之后，作為每個預設區域聲功率的調整標準，P1,…P8。數據傳送、重建和控制器更新的平均延遲時間不到 1 s。

研究人員研究了兩種溫度控制方案：第一種，將溫度信號采集區域定位于距離骨骼界面 10 mm 處，采用的比例積分常數（K=4.5，K=0.03）[14]為之前研究中報道的肌肉

PI控溫參數設定；第二種，將溫度信號采集區域定位于骨骼界面上（ 距 離 為 0 mm），采用的比例積分常數（KP=3.0，KI=0.0）（附錄 E1[網上可見 ]）通過計算機模擬聚焦超聲加熱實驗獲取。對上述兩種方案，計算機模擬還被用來估算骨骼和骨髓的溫度變化數據。

要評估時間和空間加熱的一致性，每個采樣區域，每個時間點上，需要測得以下 3 組溫度數據 ：平均溫度、T90（90% 目標區域超過的溫度）和 T10（10% 目標區域超過的溫度）。當測量區域的溫度變化達到預設變化值的95%之后，在所有觀測區域，上述3組參數的穩態平均值和方差均需要實時觀測記錄。測量范圍內的加熱計量可以用 Sapareto和 Dewey 時間 - 溫度方程式以 43℃下累積受熱以分鐘數為單位進行計算。

1.4 藥物注入和組織采集

研究人員用等量溶解性阿霉素熱敏脂質體稀釋為 2.5 mg/kg的阿霉素溶液和5%的葡萄糖無菌溶液，在過加熱操作過程中目標區域平均溫度達到 43℃時，以 1.2 mL/min 的速度輸入兔子的耳部血管。每只實驗對象加熱一條腿；另一條腿作為實驗對照。其中4只兔子用來對照的聚焦和成像平面定位于距大腿骨 10 mm 處，另 5 只兔子定位于 0 mm 處。獲取磁場中的信號偏移[26]。隨后計算時長 30 s 的移動時間窗口的平均溫度，該移動時間窗口在減少成像過程中[14]循環發射器的移動引發的周期敏感性相位偏移的影響的功效已得到驗證。

研究人員利用沿掃描的加熱軌道的8個獨立比例積分反饋控制器控制與骨骼相接的肌肉的空間溫度分布，快速地按照沿軌道掃描軌跡測算的功率調整發射器的功率，并按照下列方程在每次獲得圖像之后進行控制器輸出的更新：

表1 核磁共振成像參數

在輸注溶解性阿霉素熱敏脂質體 2 h 后，研究人員在采集組織樣本前，通過輸注生理鹽水沖洗未被吸收的脂質體以免影響對藥物釋放的評估。動物死亡后，研究人員從處理過的實驗對象大腿的目標區域和未處理的相應部位采集 10 mm厚的大腿骨（包括骨髓）軸向切片和 50～100 mg 相鄰肌肉的樣本，并迅速放入液氮中在 -80℃下冷凍儲存。

1.5 大量組織樣本的藥物濃度分析

研究人員通過從經均質化的組織樣本[28]中提取的阿霉素的熒光亮度，測出組織中阿霉素的主要聚積區域。在用組織磨碎器（PYREX Ten Broeck ；康寧公司，紐約）均質化前，組織樣本經過稱重并置于 20 倍體積的酸化乙醇萃取劑（0.3N 鹽酸與 50% 乙醇混合溶液）中，隔夜后在酸化乙醇溶劑中冷藏，離心分離（16000 克，30 min）并在無光條件，-20℃下存儲上清液。研究人員在 3 mL 的熒光測定皿中的 0.5 mL 上清液中加入共計 1.5 mL 酸化乙醇，用激發波長 480 nm、吸收波長590nm 的臺式熒光計（VersaFluor；Bio-Rad 實驗室，赫克里斯，加州）測定熒光強度，并通過加入到 1.5 mL 酸化乙醇中的 0.5 mL 空白組織勻漿中的游離阿霉素（鹽酸阿霉素 ；Teva Novopharm，多倫多，安大略，加拿大）連續稀釋的校正曲線，衡量與阿霉素聚積點熒光強度對應的阿霉素濃度。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 核磁共振成像控制的聚焦超聲過高熱

圖 2 中 A 和 B 展示了在加熱開始后選定的 10 min 內，對應圖 1B，C 所描述的相同冠狀成像平面上溫度超過37℃時，相應部位的溫度分布。在圖 2，B 中，由于信噪比過低而無法精確測溫的骨骼像素點均被消去，未予顯示。在本實驗中，研究人員將聚焦點與置于骨骼下方用于溫控的厚度 5 mm 的成像平面的頂端，設在肌骨連接面上。控制平面的 10 mm 目標區域內的溫度變化以及應用于每個控制點的聲波能量的實時變化，見圖3。在每個時間點上，實驗人員均測得平均溫度值、T90和 T10數值，相當于距循環目標邊緣 10～12.5 mm 未加熱區域的平均 溫 度， 控 制 器 設 定 溫 度 Tgoal， 以 及 輸 注 可 溶 性 阿 霉 素熱敏脂質體的始終時間。圖4（）的格式展示了受測骨骼區域和對照區域的徑向穩態溫度分布以及目標平面上的中心加熱計量結果。表2總結了所有超高熱實驗數據，表明穩態平均溫度值、T90和 T10值分別為 43.2℃、42.0℃ 和 44.4℃， 在 整 個 實 驗 持 續 過 程 中 溫 度 測 量 標 準差為 0.4℃。制的肌肉溫度信號；B圖：實驗區域溫度信號，其中骨骼信號由于強度過弱而被剔除。圖像采集于開始加熱后10 min。FOA=視野寬度。

圖2 通過核磁共振成像定位的聚焦超聲引發的的（兔子大腿）肌肉-骨界面的過高熱的溫度分布快速成像。感興趣的控制區域，感興趣的圓形未加熱區域，以及高于37℃的溫度均被覆蓋在冠狀快速變質梯度回波圖像上。A圖:用于反饋控

表2 分別以肌肉和骨骼為目標在兔腿內行體內MRI控制的聚焦超聲超高溫試驗參數

圖3 在與圖2所示同一組實驗中通過核磁共振成像定位的聚焦超聲在兔子大腿的肌肉-骨界面造成的溫度變化隨時間變化曲線。上方圖表顯示的是相關區域平均溫度、T90和T10（在溫控平面的直徑10 mm的目標區域測得）。灰色區域表示脂質體輸注的持續時間。

下圖：8個控制區域中每個區域在每個時間段的聲功率。LTLD=可溶性阿霉素熱敏脂質體。

圖4 與圖2/3所示同一組實驗中，（a）對照組和（b）骨骼加熱平面的加熱當量和穩態溫度的徑向分布圖。該數據中骨骼溫度數據被剔除，感興趣區域中未被加熱部分被陰影標出。CEM43=43℃下每分鐘加熱產生的熱當量。

2.2 核磁共振成像控制超高溫期間骨骼升溫的數字模擬

研究人員通過數字模擬技術（附錄 E1 [網上可見 ]）計算了聚焦于骨骼界面以及該界面 10 mm 處的聚焦超聲加熱信號在圖 5，A所示部位引起的骨骼部位溫度變化。同一平面中計算得到的溫度數據的平均值也被算出。圖 5，B展示的是對照平面中，聚焦平面距離骨骼0 mm 和 10 mm 時該平面中的溫度分布，控制區域的平均溫度接近 43℃，近似于活體樣本的測試結果。圖 5，B 中相應的箭頭狀圖像顯示出聚焦平面位于距骨骼 10 mm 處的實驗中，骨骼和鄰近軟組織的溫度均有所升高。包含骨密質、骨髓和肌肉（5 mm 區域，位于骨骼界面 以下 2.5 和 12.5 mm 處）的超 聲束軸線 周圍直徑 10 mm 區域中的溫度平均值、T90和 T10值，見表 3，其中聚焦平面距離骨骼界面 10 mm 的加熱方案中，實驗樣本的骨骼升溫效應比對照樣品高出 4.2～4.7 倍，聚焦平面距離骨骼界面 0 mm 的方案中實驗樣本的骨骼升溫效應高出對照 樣本的 1.1～1.8 倍。通過后處理 T2 加 權核磁成像以及對照加強 T1加權核磁成像的結果判斷，聚焦平面距離骨骼界面 10 mm 的加熱方案中產生的高溫造成了周圍組織的熱損傷。骨密質中溫度的變化是沿掃描軌道的高溫造成的，該軌道不斷調整通過傳導加熱中心區域的應用功率，如圖6所示的模擬射線溫度分布。

圖5 核磁共振成像地暖為的聚焦超聲在肌肉-骨界面產生的過高熱的數值模擬試驗結果。A，模擬樣品組成展示，包括水分，肌肉，骨密質和骨小梁的圖層，使用的組織參數見表E1（網上可見）；B，左側，聚焦面設在距骨界面0 mm處時模擬獲得的平均穩態溫度，由（上圖）距界面0 mm的控制平面和（下圖）矢狀平面測出。右側，聚焦面設在距骨界面10 mm處時模擬獲得的平均穩態溫度，由（上圖）距界面10 mm的控制平面和（下圖）矢狀平面測出。

表3 核磁共振成像控制的聚焦超聲骨過高熱的數值模擬，在2種距肌肉-骨界面不同距離的支管處調整聚焦

圖6 2種控制方案中數字模擬得到的的穩態溫度平均值的徑向分布：控制平面設在距骨界面0 mm處（空心點）和控制平面支管設在距骨界面10 mm處（實心點）。對于每個方案，都由骨密質，骨髓，與骨相連的肌肉和距骨界面10 mm處肌肉測出平均穩態溫度。每隔4個數據點選取一個顯示于圖中曲線上。

2.3 阿霉素在骨髓與肌肉中的濃度

表4展示了在每只兔子的組織樣本中測得的阿霉素濃度，這些組織樣本采集自已處理大腿的目標區域和未處理對側大腿相應區域的骨髓和相鄰肌肉。總地來說，每只動物樣品加熱中阿霉素濃度的增加分別是未加熱骨髓和肌肉的（8.2±3.7）倍和（16.8±6.9）倍。圖 7a 是的（所有實驗中每種組織的）阿霉素濃度；對每一種組織（骨髓，P=0.002；肌肉P=0.002；單向 Wilcoxon 符號秩和檢驗）來說，其配對差異在統計學上都是顯著的。

表4 通過組織樣本(采集自兔子大腿肌肉和骨髓的加熱與未加熱區域)中的熒光強度測得的阿霉素濃度

圖 7b展示了劃分成對比試驗（聚焦平面距離骨骼界面10～15 mm 對比 0 mm）的阿霉素濃度數據。研究人員用骨界面上的控制平面測得，加熱時阿霉素濃度的增加分別是未加熱的骨髓和肌肉的（9.9±3.3）倍（P=0.03）和（18.2±8.7）倍（P=0.03） 甚至更高。聚焦 平面置于 距骨界面 10～15 mm。時倍數有所增加，但對于骨髓來說只增加（6.1±3.3）倍（P=0.06），對于肌肉增加（15.1±4.1）倍（P=0.06），在統計學上并不顯著。

圖7 通過組織樣本（取自兔子大腿肌肉和骨髓的加熱與未加熱區域）的熒光強度測得的阿霉素平均濃度。圖表顯示通過所有實驗得出的平均數據（a）和聚焦面距離骨骼10 mm和0 mm 兩個實驗的數據(b)。誤差線=標準差。

3 討論

在本研究中，研究人員通過使用核磁共振成像定位的聚焦超聲加熱和熱敏微脂囊完成了非侵入式的骨骼中成像定位的藥物釋放，通過掃描聚焦超聲使一個骨界面上的直徑 10 mm 圓形區域的溫度達到 43℃，并通過控制超聲功率（根據相鄰軟組織的核磁共振成像溫度測量）將此溫度維持 20 min。加熱期間對實驗樣本注入可溶性阿霉素熱敏脂質體溶液導致了骨髓和骨界面處肌肉局部藥物沉積的增加。

研究人員推薦通過質子共振頻移核磁共振測量相鄰軟組織的溫度來控制自動反饋控制環路中的局部骨骼加熱。質子共振頻移技術是基于水質子周圍的局部磁場中溫度變化的關系，在含水量低的組織，如骨骼、脂肪和肺方面的應用也有限。相位減法對于成像區域周圍的組織位移和組織移動引起的磁場扭曲同樣具有敏感性，這使得該技術對穩態溫度測量僅限于固定的含水組織周邊的部分。Sprinkhuizen 等人[29]已論證了，溫度相關的脂肪磁化率的變化（0.0094 ppm/℃）會影響周圍水分的質子共振頻移場強躍變；我們計算出骨磁化系數對溫度的依賴性大大降低（相對于磁化系數為-8.86 ppm[30]，0.0007 ppm/℃，每攝氏度線性熱膨脹系數降低 0.27×10-4[31]），而且在加熱過程中不會影響鄰近的軟組織區域。通過將聚焦超聲加熱的范圍擴大，研究人員發現該方法只能用于在軟組織中帶有超聲窗口的目標區域。在高頻（3 MHz）下，超聲在貼近骨界面處產生升溫效應，并可以通過測量相鄰軟組織的溫度估算骨密質的溫度。此方法已在本研究的 2.787 MHz的模擬實驗中被證實有效。肌肉的模擬溫度也證明了該方法與活體樣本核磁共振溫度測量值有良好的一致性。在較低的頻率（1 MHz）上，骨骼的最高溫度將超過相鄰軟組織的最高溫度，并在距離骨界面更遠的位置[32-33]產生，這在對成骨細胞損害病例中的厚骨密質層進行加熱時可以有所幫助。包括侵入性射頻加熱裝置在內的使用其他能源的核磁共振成像定位骨加熱系統，會受到電磁加熱裝置與核磁共振成像的沖突的限制，并受制于骨骼的弱導電性（進而削弱加熱效果）[34]。

其他使用熱敏微脂囊的臨床前研究已經證實，在組織樣本（采集自動物腫瘤）和（經過水[35-36]，微波加熱[12]和超聲[14-37]加熱的）肌肉中，藥物濃度增加了 10～20 倍。通過使用射頻燒灼術[38]，非熱敏性微脂囊在腫瘤、腎臟和肝臟的燒灼損傷周圍也產生了相似的增倍效果。我們的研究結果表明在骨髓和（與骨相鄰）肌肉中，加熱區域比未加熱相應區域的藥物濃度分別增加 6.1 倍和 15.1 倍，進而證明了影像定位骨骼附近藥物釋放的可行性。在研究中，我們在加熱期間注射微脂囊，并利用被均勻化的骨髓肌肉樣本中釋放的阿霉素的熒光強度對藥物沉積進行量化。臨床藥物代謝動力學數據顯示，如果在輸注后實施 30～60 min 加熱[13]，藥物沉積效果可能更顯著。萬一發生熱損傷，血管可能關閉以免微脂囊進入目標區域同時阻止組織中釋放的藥物返回脈管系統，再次凸顯了輸注時間的選擇和目標溫度的重要性。未來的研究將集中于藥物注入和加熱方式的優化以及組織學檢查的執行，以便根據加熱組織熱損傷確定阿霉素的空間分布。

實際應用：在核磁共振成像引導的聚焦超聲骨熱燒蝕的臨床研究中，磁共振測溫被應用于治療期間監控軟組織的溫度升高，以幫助臨床醫生調整治療參數，以及避免對周圍組織的額外熱損傷[7-9,19]。現有系統能夠通過閉路磁共振測溫控制軟組織中的溫度[39]，也能對骨骼的控制即時加熱采取本文所提供的方法。我們得出的結果表明，將聚焦平面定位于骨界面時，研究人員可通過測量相鄰軟組織的溫度，在臨床治療中估計骨骼的溫度并將其控制在安全的范圍內。研究結果還證明了多圖層變換溫度測定法對觀察超聲聚焦平面之外的加熱狀況的重要性，該技術現已實現商業化[40]。

通過使用高頻燒蝕產生的熱燒蝕治療肝細胞癌[41]和通過微波過高熱產生的輕微加熱治療周期性胸壁乳腺癌[42]結合阿霉素熱敏脂質體的臨床試驗目前仍處于起步階段。在研究中，聚焦平面定位于距離骨骼界面 10 mm 處時，周邊組織觀察到的熱損傷范圍較大，而將該平面定位于距離骨骼界面 0 mm 處時，損傷范圍明顯減小。在上述兩種加熱方案中，骨髓和肌肉中的藥物濃度均有顯著提高。這意味醫生可以在臨床上在不影響藥物濃度的情況下通過降低加熱程度來避免額外的熱損傷。下一步研究需要關注的是優化藥物輸注方案；在單一聚焦平面無法覆蓋的大面積目標區域中進行藥物定位釋放需要的持續加熱時間，以及確定在沒有軟組織的熱量聚集效應時，對骨骼的局部藥物釋放能否達到局部鎮痛或腫瘤控制的效果。

出版前本文公布情況：

10.1148/radiol.12111189 Content codes: MK, US

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1674-1633(2012)08-0001-09

本文英文原版出自Radiology雜志2012年第263卷4月刊第117-127頁。翻譯及轉載均經過北美放射學會許可。北美放射學會對在翻譯過程中出現的譯文不準確現象概不負責。

2011-06-14

修稿通知發出日期：2011-08-05

修回日期：2011-08-26

通過審核日期：2011-09-29

定稿日期：2011-11-20

本文受加拿大國立癌癥研究院以及加拿大安大略政府基金項目支持。

聯系人：R．S．(e-mail: staruchr@sri．utoronto．ca)．

?RSNA，2012