急性胰腺炎的發病機制研究與針對性綜合治療

李世剛

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)是多種病因導致胰酶在胰腺內被激活，引起胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎癥反應。臨床表現為急性上腹痛、惡心、嘔吐、發熱，化驗可見血胰淀粉酶酶，脂肪酶增高等。根據疾病輕重可劃分為輕癥急性胰腺炎，常呈自限性，預后良好，以胰腺水腫為主。以及重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，表現為胰腺出血、壞死，常繼發感染、腹膜炎和休克等多種并發癥，病死率較高。

1 發病機制

AP的發病機制是一個復雜的、多因素參與的病理生理過程，至今尚未完全闡明。目前研究顯示包括以下方面：

1.1 胰腺自身消化學說 正常胰腺分泌的消化酶有兩種形式：一種是有生物活性的酶，另一種是以前體或酶原形式存在的無活性的酶。而胰腺炎的始動因素是酶原被提前激活。目前學者們認為，SAP早期患者的高死亡率與多器官功能衰竭綜合征有關，其主要原因是胰腺在自身消化的基礎上產生循環障礙和全身炎性介質誘導的瀑布式的炎癥反應。主要原因是被活化的胰蛋白酶，一方面引起胰腺組織的出血和壞死，另一方面通過靜脈回流入血液循環，導致血管的通透性增高，大量的血性分泌物從血管中滲出，從而導致患者早期出現循環紊亂、多器官出血及血性腹水和胸水等。

1.2 炎性介質的作用 AP無論何種病因，最終結果總是局部和全身性炎癥反應，這與炎性介質的過度生成有關，涉及細胞因子通過“扳機樣作用”觸發炎癥介質的“瀑布樣級聯反應”，使得AP易于從局部病變迅速發展成為全身炎癥反應綜合征和多器官功能衰竭。故炎癥介質在其中起到了重要的橋梁作用

1.3 腸道細菌易位學說 腸道細菌易位包括三個主要方面：即小腸細菌過度生長、黏膜屏障破壞及免疫應答受損。腸道屏障的破壞是細菌易位的前提，腸道細菌易位是AP感染的主要原因。因為細菌易位、腸道感染等并發癥，可刺激巨噬細胞產生致炎癥細胞因子，引起循環中細胞因子高峰，過度激活中性粒細胞，從而引發多臟器的損傷。

1.4 細胞凋亡學說 實驗研究發現[1]，在SAP時細胞存在明顯的壞死，釋放細胞內容物和炎癥介質，引起強烈炎癥反應，只有較少的細胞凋亡，而在輕癥胰腺炎中發現有大量的細胞凋亡。近期的研究發現;胰腺腺泡細胞對損傷的反應在評價疾病嚴重程度中起重要作用，胰腺腺泡的凋亡指數與疾病的嚴重程度呈負相關：可進一步推斷：凋亡可能是對AP胰腺腺泡細胞的有利反應，腺泡細胞通過凋亡的方式來阻止壞死發生，可能會降低AP的嚴重程度。

1.5 高脂血癥 通過大量動物實驗、臨床研究表明高脂血癥是AP的病因之一。其中，目前比較公認的高甘油三酯(Triglyceride，TG)血癥導致胰腺炎的機制如下。

1.5.1 TG分解產物對腺泡細胞的直接損傷，如游離脂肪酸產生過多，超出白蛋白的結合能力，胰腺內高濃度聚集的游離脂肪酸就會產生組織毒性，損傷胰腺腺泡細胞和小血管。導致AP發生。

1.5.2 胰蛋白酶原激活加速 高TG血癥時，胰腺組織TG分解產物游離脂肪酸增多，腺泡細胞內pH下降，在酸性環境，溶酶體水解酶組織蛋白酶B活性增強，胰蛋白酶原激活加速，腺泡細胞自身消化及胰腺炎的病理損害加重。

1.5.3 胰腺微循環障礙 當血清TG＞2.15 mmol/L時，患者的血液黏滯度就增高，易于形成血栓。高脂血癥時可激活血小板，產生一種強烈的縮血管物質-血栓素AE(TXA2)，繼而導致胰腺血液循環障礙。同時，高脂血癥可致動脈粥樣硬化以及TG血癥中大分子的乳糜微栓作用于毛細血管，使原已狹窄的血管發生栓塞，從而使胰腺缺血、壞死[2]。

2 并發癥-靶器官受損

2.1 肺損傷 肺損傷是AP全身炎癥反應綜臺征的表現之一，多種因素參與其發病。主要為肺表面活性物質合成障礙和內皮細胞表面粘附分子表達增加。病理變化為肺毛細血管通透性增加。局灶性肺不張，肺泡萎縮，肺組織內多量炎性細胞侵潤，導致為不同程度的低氧血癥直至ARDS。AP時受損的胰腺組織釋放的胰酶及多種炎癥遞質經血循環到達肺及其他器官，這些臟器局部也產生炎癥遞質，這些炎癥遞質除了能直接損傷組織外，最關鍵的是最后都通過介導白細胞的組織浸潤造成組織損傷。

2.2 腎臟損害 腎臟的血供十分豐富，是SAP早期休克最易受累的靶器官。胰腺出血壞死、大量液體滲出、血容量銳減、血壓下降等因素，從而導致腎缺血、腎小球濾過率降低，出現少尿。病因胃胰源性腎毒性，即胰蛋白酶活性肽釋放酶-激肽系統的產物所致;腎內血流動力學失控;SAP患者的活性蛋白酶可顯著激活腎素-血管緊張素系統，對腎血管系統強烈作用造成腎血管阻力增高。另外，胰酶產生的蛋白分解產物，成為腎毒性物質，加重了腎功能障礙。

2.3 肝臟損害 急性胰腺炎肝損傷的發病機制涉及多種因素：細胞因子、胰酶和氧自由基的作用;微循環障礙及肝細胞凋亡;胰腺炎相關性腹水;以及病損的胰腺組織作為抗原或炎癥刺激物激活巨噬細胞等炎癥細胞釋放各種細胞因子等等。通常對肝臟的損傷被認為是重要的引發效應和第一次打擊，繼之而來的瀑布級聯反應引發的全身炎癥反應以及細菌移位、內毒素血癥等具有感染性的打擊構成了對肝臟的第二次打擊。

3 綜合治療

3.1 心電監護、液體復蘇及水電解質平衡 AP患者首先行心電監護，隨時掌握患者生命體征變化。同時，由于嘔吐、禁食及胃腸減壓，患者機體丟失水分與電解質，或由于胰周及腹膜后大量滲出，毛細血管滲漏增加，這些都造成血容量丟失和血液濃縮，又得不到胃腸道的補充，因此要在動態監測CVP或PWCP及HCT下進行擴容[3]，并要注意晶體膠體比例，減少組織間隙液體潴留，應注意觀察尿量和腹內壓的變化，以及注意維護機體的氧供。

具體而言，急性重癥胰腺炎滲出多或呼吸急促心率快者，第一天加用賀斯1000 ml靜脈點滴，必要時輸血漿400 ml。因需液體復蘇，全天液體量在3000～3500 ml為宜，心功能欠佳，應控制入量，若超4000 ml，可給予麗泉利尿。

3.2 營養支持 實驗證明，應用全胃腸外營養TPN可使胃腸道功能逐漸恢復，既減少或不刺激胰腺分泌，又能保護腸黏膜屏障功能、防止腸道菌群易位，提供營養物質，故腸外營養(PN)效果是肯定的，應盡早使用。AP患者入院后，應禁食禁水、胃腸減壓、以及全胃腸外營養(TPN)，臨床可給予樂凡命營養支持，力太抑制腸道菌群易位。

但是高脂血癥性急性胰腺炎(HLP)患者實施TPN治療時，脂肪乳劑的攝入應慎重：HLP發病72 h內絕對禁止靜脈輸入各種脂肪乳劑，防止血TG值進一步升高，加重胰腺病理損傷。

3.3 抑制胰酶分泌及活性 重癥胰腺炎治療主要是藥物抑制胰酶分泌及胰酶活性，控制全身和局部的炎癥反應，維持胰腺及機體的內環境平衡，改善胰腺微循環，促進胰腺修復。臨床上，可以給予奧曲肽入500 ml液中21 ml/h泵入，烏司他丁20uQ12 h靜脈點滴治療，具體如下：

奧曲肽類藥物有抑制胰酶分泌，減低胰管壓力、減輕腹痛腹脹，促進胃腸功能恢復的作用，可降低腸道菌群的移居率。故奧曲肽類的生長抑素可以降低由SAP壞死組織繼發的感染，并降低相應死亡率[4]。

同時，臨床應用烏司他丁抑制胰酶活性，其有很廣的抑酶譜，且不完全重疊，其降解形成的低分子成分也具有很強的抑制水解酶的作用。因此，能夠廣泛抑制與胰腺炎發展有關的各種酶的釋放和活性，減少炎癥遞質的產生，阻斷細胞因子和炎癥遞質的瀑布效應，從而改善微循環狀況和組織灌注，保護器官功能免遭破化，阻止輕癥胰腺炎向重癥轉化。

3.4 質子泵抑制劑抑酸 胰液分泌受神經和體液共同調節，以體液調節為主。其中促胰液素、促胃液素、縮膽囊素均會刺激胰腺外分泌。質子泵抑制劑如奧美拉唑，可以降低壁細胞中的H+K+ATP酶活性，抑制基礎胃酸及各種應激狀態引起的胃酸分泌，進而阻止胰腺的高分泌狀態，減弱胰腺的外分泌。同時還可改善疾病時應激性潰瘍癥狀的發生。

3.5 谷胱甘肽的應用 重癥急性胰腺炎(SAP)發病時，NFKB活化，炎癥因子大量釋放，致組織損傷。患者常因并發呼吸窘迫綜合征(ARDS)致多器官功能衰竭而死亡。SAP早期IL-6、IL-8髓過氧化物酶(MPO)活性增加，血鈣水平降低。還原型谷胱甘肽(GSH)作為抗氧化劑，可調節促炎和抗炎細胞因子之間的平衡[5]，在體內外均能抑制NF-KB的活化，減少與NF-KB相關的炎癥細胞因子的表達，同時它可以降低肺中MPO水平，減少中性粒細胞的聚集、炎癥介質的釋放，保護多臟器功能，故可以改善預后，降低病死率。

3.6 預防感染，聯合應用抗生素 在SAP死亡病例中80%伴有感染，感染促發器官衰竭及死亡，此時需要使用抗生素來改善患者預后。SAP并發癥之一是胰腺壞死，當壞死組織發生感染時死亡率明顯增加，SAP患者具有多重感染、混合感染比例高的特點，因此，初始經驗性治療應考慮聯合應用抗生素就顯得尤為重要。目前，臨床上可選用美士靈、奧硝唑聯合抗炎。并關注體溫變化，以及血培養及藥敏結果，以進一步調整抗生素。

3.7 有創操作及外科手術治療 根據情況，SAP患者應放置深靜脈置管并監測中心靜脈壓，維持重要臟器功能，必要時可采用機械通氣、血液透析。當疾病進展迅猛，24～48 h內出現難以糾正的多器官功能衰竭，生命體征不穩定時，同時，要結合患者自身狀況，對手術的耐受程度。現多主張手術治療，手術方式主要是清創引流，盡可能減少對機體的干擾[6]。

3.8 其他方面 AP患者，入院后給予胃腸減壓，放置胃管定期抽取胃液，以及導瀉保證大便通暢，逐步恢復自主排便。通便方法如硫酸鎂口服、肥皂水灌腸等。對于胰腺炎緩解腹痛癥狀，減少食物刺激，促進胃腸蠕動亦起到一定作用。

此外，急查血常規、血氣，生化，淀粉酶、脂肪酶、CKMB，凝血等指標情況，行腹部CT，MRCP及時了解胰腺情況，明確病因及指標變化原因，指導下一步治療。

4 結論

急性重癥胰腺炎，病情兇險，變化較快，易引起多臟器衰竭，危及生命。SAP治療方法多種多樣，但應針對不同發病機制和臟器損傷，以綜合治療為主，消除病因，防止胰腺進一步壞死。早期液體復蘇和促進胃腸道功能早期恢復，盡早給予腸內營養可以改善患者的預后，同時積極控制繼發感染，防治并發癥，加強各臟器功能的輔助支持，渡過危險期。在實際工作中，要根據疾病的病因、病情發展階段和患者自身狀況，選擇適合的治療方法，進行個體化治療，提高預后。

隨著SAP發病機制的深入研究，近幾年來SAP的治療方法出現許多新的突破，不過很多均還在實驗研究階段，過渡到臨床應用還需要大量研究。

[1]陳婧華，陳墾，王暉.急性胰腺炎發病機制研究進展.世界華人消化雜志，2009，24：2478-2483.

[2]孫誠誼，潘耀振.高脂血癥性急性胰腺炎的發病機制及診療進展. 世界華人消化雜志，2008，16(4)：343-349.

[3]許偉江，花天放.重癥胰腺炎的綜合治療.中國普外科雜志，2000，8(13)：93-95.

[4]許愛平，李淑德.重癥急性胰腺炎治療研究進展.世界華人消化雜志，2010，6(9)：23-24.

[5]黃中偉，沈雁波.還原型谷胱甘肽對急性胰腺炎肝功能損害的治療.薛育政 中國急救醫學，2005，25(12)：84-85.

[6]董鑫，吳育連.急性胰腺炎治療研究的進展.中華肝膽外科雜志，2005，11(10)：108-109.