術前應用替羅非班對急性心肌梗死患者急診經皮冠狀動脈介入治療療效的分析

劉積倫 武 勝 周曉林 高愛紅 田燕妮

早期、充分、持續開通IRA，挽救瀕死心肌，提高心臟功能，防止心室重構，改善患者遠期預后，是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)治療首要目標。AMI急性期血栓負荷較重，往往需要聯合應用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑以減輕血栓負荷，改善再灌注治療的效果。ON－TIMI2研究認為急診PCI術中在導管室輔助應用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑是合理的，但在直接PCI前應用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的有效性尚未確定［1］。本研究評價在急性STEMI患者行急診PCI治療時，術前靜脈注射替羅非班對術后冠脈血流及近期療效的影響。

對象與方法

1．對象:2008～2010年住院的100例急性STEMI患者，均符合急診PCI的推薦指征，行急診冠狀動脈球囊擴張(PTCA)及支架置入治療，隨機分為術前靜脈注射替羅非班(早期組，50例)和造影后靜脈注射替羅非班(晚期組，50例)兩組。病例入選標準:①胸痛持續30min以上伴相鄰2個或2個以上心電圖導聯的ST段抬高≥1mm或新發左束支傳導阻滯;②肌鈣蛋白T陽性，肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CKMB)高于正常值上限2倍(急診PCI前無需等待此結果);③符合急診介入治療適應證，且除外禁忌證;④胸痛至入院時間≤12h，若胸痛至入院時間在24h內，患者劇烈胸痛且明顯ST段抬高，血流動力學不穩定者;⑤沒有抗凝抗血小板治療的禁忌證;⑥冠狀動脈造影顯示IRA解剖可以采用PCI技術處理。

2．方法:①圍術期藥物治療:早期組在確定行PCI后，在急診室或冠心病監護室內按體重10μg/kg靜脈注射替羅非班注射液，晚期組在導管室內完成冠狀支脈造影(coronary angiographic，CAG)后按體重10μg/kg靜脈注射替羅非班(欣維寧，武漢遠大制藥集團股份有限公司)，之后兩組置入藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)，兩組病例均繼之靜脈滴注替羅非班以0．15μg/(kg·min)維持24～36h。兩組患者均常規應用阿司匹林、氯吡格雷和肝素，術后常規給予他汀類調脂藥、β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑(有禁忌證除外);②手術方法:所有患者均按常規方法行急診PCI，根據心電圖及冠狀動脈造影判斷IRA，支架術前常規給予硝酸甘油200μg冠狀動脈內注射，以解除冠狀動脈痙攣和評價管腔的真實直徑。對多支病變患者急診僅對IRA行PCI，IRA在造影時前向血流按心肌梗死靜脈溶栓分級(TIMI)為0～II級或雖達III級但殘余狹窄＞70%時予以PCI治療，分別置入雷帕霉素藥物洗脫支架。支架術后重復造影明確殘余狹窄和TIMI血流分級;③觀察指標:兩組冠脈造影資料比較、PCI術后造影結果、住院期間的心功能及術后3個月內MACE(死亡、再梗死、再次血運重建)、出血并發癥。

3．統計學方法:使用SPSS 11．0統計軟件包處理數據，計量資料以均數±標準差表示，兩組間計量資料的比較采用t檢驗，計數資料以百分數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。p＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

1．兩組患者基礎臨床特征:早期組患者中有2例IRA未開通，1例患者為嚴重3支血管彌漫性狹窄病變，擇期行冠脈“搭橋”手術，1例IRA血流恢復TIMI3級，且狹窄程度＜50%，未行PCI術。晚期組患者中有2例IRA未開通，1例IRA血流恢復TIMI3級，狹窄程度＜50%，未行PCI術。故實際納入研究的患者為早期組46例，晚期組47例。兩組患者性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、IRA、心功能分級、發病至入院時間、入院至動脈穿刺時間等資料比較差異無統計學意義。兩組替羅非班注射至球囊擴張時間分別為41.7±13.0min和20.4±10.8min，早期組較晚期組提前21．3min應用替羅非班(P ＜0．01)。

2．兩組術中術后資料比較:CAG顯示，兩組患者在IRA的部位、多支血管病變比例比較差異無統計學意義。早期組造影時IRA前向血流達到TIMI2～3級的比例高于晚期組(分別為 30%、13%，P=0.038)。兩組患者閉塞血管全部開通，早期組發生無再流3例，TIMI3級血流43例，晚期組無再流5例，TIMI3級血流42例，早期組和晚期組TIMI3級血流比較差異無統計學意義。兩組患者在術后左心室功能分別為(55．5 ±10．7)%、(52．7 ±10．4)%，兩組比較差異無統計學意義。但兩組CTFC分別為(28．7±5.8)楨、(31．8 ±5．7)楨;X 線曝光時間分別為 15．2±6．8min、18．5 ±8．3min;兩組造影劑用量 126.1 ±54．6ml、159．4 ±64．5ml，兩組比較差異均有統計學意義(P ＜0．05)。

3．住院期間出血事件比較:兩組各有1例患者發生上消化道大出血，經停用替羅非班、阿司匹林減量為100mg/天，靜脈滴注奧美拉唑，輸液擴充血容量后全愈。均未發生心包積血及腦出血并發癥;用藥后兩組血小板計數較用藥前有所減少，但均在正常范圍內。早期組有2例發生牙齦出血，1例鼻出血，2例皮膚瘀斑;晚期組有2例牙齦出血，2例皮膚瘀斑。早期組出血事件發生率(13．0%，6/46)與對照組(10.6%，5/47)比較，差異無統計學意義(P＞0．05)。

4．圍術期及3個月MACE比較:兩組患者住院期間因泵衰竭各死亡2例，晚期組發生支架內亞急性血栓1例，再次行PTCA后存活，兩組患者住院期間的MACE差異無統計學意義。兩組患者住院10～14天時的左心功能比較差異無統計學意義(t=1．3，P=0.196)。出院后3個月內均無死亡和再梗死病例，晚期組有2例患者因心力衰竭再次入院，兩組術后30天MACE差異無統計學意義。

表1 兩組患者冠狀動脈造影情況比較［n(%)］

表2 兩組患者PCI術后資料比較

討 論

冠狀動脈內斑塊破裂誘發血栓形成阻塞血管是引起急性STEMI的發病機制，急診PCI是急性STEMI的首選治療方法，可以迅速開通閉塞血管，恢復前向血流，挽救更多瀕臨壞死的心肌細胞，從而保存左室功能，減輕梗死后的左室重構。但是，對富含血栓的冠脈行介人操作會增加血栓脫落和遠端微循環栓塞的可能性［2］。血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑通過阻斷纖維蛋白原受體與GPⅡb/Ⅲa復合物結合，抑制血小板聚集的最后通路，有效地抑制血小板聚集，從而發揮抗血栓作用。臨床試驗結果表明早期應用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可改善梗死相關血管(IRA)TIMI血流，明顯改善再灌注治療的效果和預后［3］。Petronioa 等［4］認為，AMI急診 PCI中聯合應用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑不僅可以維持心外膜血管的通暢，恢復冠脈血流，還可以防治血小板聚集導致的遠端栓塞和微循環障礙，防止無再流現象，從而改善心肌組織灌注。

在進行PCI前，早期組的TIMI血流分級情況明顯好于對照組，說明在PCI前靜脈給予替羅非班注射，可以提高閉塞冠脈的再通水平，有利于導絲快速進入閉塞血管的遠端，縮短手術時間，減少造影劑用量，提高手術成功率。PCI術后早期組與晚期組相比TIMI3級血流獲得率未見明顯提高，但早期組CTFC楨數少于晚期組，表明在AMI患者行急診PCI術前聯合應用替羅非班可改善心外膜血管的通暢，恢復冠脈血流，防治血小板聚集導致的遠端栓塞和微循環障礙，改善梗死區域的心肌灌注，減少梗死面積。本研究70%的患者為在心內科病房內應用替羅非班，在急診室靜注替羅非班和通過“綠色通道”進入導管室的患者比例較低，在當前雙重抗血小板治療及有效抗凝治療的情況下，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑不推薦常規應用于急性STEMI藥物治療的患者，因此所有患者均是在同意行急診PCI后才靜脈滴注替羅非班，術前應用替羅非班的時間較晚期組僅提前21min，差距較小，因此術后TIMI3級血流和近期臨床預后差異無統計學意義。CTFC是評價冠脈血流的定量方法，測定重復性好，可以更加客觀和精確地評價冠脈血流，兩組比較差異有統計學意義，提示替羅非班可以增加心肌灌注，有助于冠脈微循環的恢復。期待在確診急性STEMI后立即給予替羅非班，擴大樣本量的對照研究結果。

1 Van't Hof AW，Ten Berg J，Heestermans T，et al．Prehospital initiation of tirofiban in patients with ST－elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty(On－TIME 2):a multicentre，doubleblind，randomized controlled trial［J］．Lancet，2008，372(9638):537 －546

2 Rezkalla SH，Kloner RA．No － reflow phenomenon［J］．Circulation，2002，105(5):656 －662

3 Lee DP，Herity NA，Hiatt BL，et al．Adjunctive platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor inhibition with tirofiban before primary angioplasty improves angiographic outcomes:results of the Tirofiban Given in the E-mergency Room before Primary Angioplasty(TIGER－PA)pilot trial［J］．Circulation，2003，107(11):1497 － 1501

4 Petronio AS，Rovai D，Musumeci G，et al．Effects of abciximab on microvascular integrity and left ventricular functional recovery in patients with acute infarction treated by primary coronary angioplasty［J］．Eur Heart J，2003，24(1):67－76