燈盞花素防治急性腦梗死作用機制及應用進展

[摘要] 燈盞花素是從菊科飛蓬屬植物短亭飛蓬燈盞細辛中提取的黃酮活性成分，具有降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，抗缺血及灌注損傷，清除氧自由基、抗氧化，抑制蛋白激酶C，改善腦微循環及器官血流動力學等多方面作用，在心腦血管疾病等領域應用廣泛。筆者綜述了近年來燈盞花素在急性腦梗死領域的藥理、作用機制、臨床應用等方面的最新研究進展。

[關鍵詞] 燈盞花素；急性腦梗死；心腦血管疾病

[中圖分類號] R972 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2012）22-30-03

Mechanism of action and clinical application of breviscapine on treatment of acute cerebral infarction

HE Miao LI Minqing WEN Xi'na LI Shujuan WU Youqiong XU Jianzong GENG Jiabin

Department of Traditional Chinese Med.，Dazhou Central Hospital， Dazhou 635000，China

[Abstract] Breviscapine is one of the flavonoid active ingredient abstracted from Erigeron Breviscapus， which belongs to Erigeron breviscapus（vant） Hand Mass. Breviscapine has been widely used for treating heart- cerebrovascular diseases because of its abilities to reduce blood viscosity， inhibit platelet aggregation， resist injury of ischemia and reperfusion， scavenge oxygen free radicals， provide anti-oxidation protection， inhibit protein kinase C and improve hemodynamics of cerebral microcirculation and other organs. This paper reviews the recent advances of pharmacology，mechanism of action and clinical application of breviscapine on treatment of acute cerebral infarction.

[Key words] Breviscapine；Acute cerebral infarction；Heart-cerebrovascular diseases

燈盞花素為我國云南地區特有藥材菊科飛蓬屬植物短亭飛蓬[Erigeron breviscapus（Vant）Hand Mazz]燈盞細辛的黃酮類有效成分，具有降低血液黏稠度、抑制血小板聚集、抗缺血及灌注損傷等多種作用，近年來廣泛應用于心腦血管疾病的治療。許多作者研究表明燈盞花素能顯著改善急性腦梗死的預后。本文就近年來燈盞花素在防治急性腦梗死的藥理、作用機制、臨床應用等方面的研究進展綜述如下。

1 燈盞花素的主要成分

云南省藥物研究所于20世紀70年代末期開始對燈盞細辛進行化學成分的研究，并從中提取得到燈盞花素，通過聚酰胺柱層析，分別得到燈盞甲素和燈盞乙素兩種成分，其中燈盞乙素是其主要成分，經鑒定為5，6，4'-一三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸甙[1-2]。

2 燈盞花素防治急性腦梗死的機制研究

2.1 燈盞花素抑制血小板聚集、抗凝、抗血栓形成

近年來，有關研究發現燈盞花素具有降低血液黏滯度、抑制血小板聚集，改善血液高凝狀態，抗血栓形成，改善腦部微循環，進而保護腦組織的作用。陳鵬等[3]采用電刺激大鼠頸動脈血栓模型評價燈盞乙素對血栓形成的影響，結果提示燈盞乙素表現為非選擇性的抑制血小板活化反應，其抗血栓形成作用與其較強的抗血小板聚集作用密切相關。王兆鉞等[4]發現新燈盞花素（新燈盞花素的復鹽）2 mg/mL具有明顯的抗血小板活性， 并能抑制二磷酸腺苷、花生四烯酸和強抑制劑凝血酶及鈣離子載體等多種誘導劑引起的血小板聚集。盛凈等[5]研究表明燈盞花素明顯抑制缺血后小板聚集功能、TXB2和TXB2/6-酮-PGF1α比值的增高，從而抑制血小板的活性。

2.2 清除自由基，抗氧化

目前認為氧自由基增多是導致急性腦梗死腦損傷加重、病情進一步發展的重要因素，在腦缺血損傷過程中起著關鍵性作用。急性腦梗死缺血期間，腦組織血供不足，進而發生一系列還原反應，產生大量氧自由基，后者引起膜脂質過氧化，膜通透性增加，線粒體功能障礙，溶酶體破裂，細胞溶解、組織水腫，大腦微血管內皮細胞壞死，血管通透性增加，腦水腫形成從而加重病情[6-7]。因此，抑制氧自由基的產生、促進氧自由基消除并抑制脂質過氧化反應對急性腦梗死缺血期間及再灌注損傷有顯著的保護作用。有研究表明燈盞花素可通過保護腦組織抗氧化酶的活性，抑制脂質過氧化反應，減輕自由基對腦組織的損害，對缺血再灌注腦組織具有保護作用[8]。崔琳等[9]應用過氧化氫致血管內皮細胞損傷造模，結果表明燈盞乙素可降低H2O2對抗氧化酶SOD、GSH-PX、CAT活力的影響。

2.3 調節Na+、K+-ATPase和Ca2+-ATPase

腦缺血再灌注損傷時腦組織織ATPase活性明顯下降.Na+、K+-ATPase和Ca2+-ATPase活性下降，細胞外Na+、Ca2+通過電壓門控通道和NMDA進入細胞內，導致細胞內Na+、Ca2+和細胞外K+增多，使腦細胞膜持續去極化，從而影響興奮傳導、遞質釋放等，并進一步導致腦水腫、細胞內Ca2+超載，最終造成腦細胞的不可逆性損傷。燈盞花素對腦缺血再灌注損傷所引起的的Na+、K+-ATPase和Ca2+-ATPase活性下降有明顯的抑制作用，并能降低腦組織含水量[10]。張焰等[11]利用沙土鼠腦缺血再灌注模型，研究發現燈盞花素可通過增加海馬ATP含量和Na+-K+-ATP酶活性，保護海馬CAI區錐體細胞。

2.4 保護腦缺血區神經細胞

研究證明，腦缺血再灌注后細胞死亡有壞死和凋亡兩種形式，其中缺血中心區域主要是以細胞壞死為主，不可逆，而缺血周圍區主要是以凋亡為主。如果能及時恢復血循環則凋亡可逆，因此恢復腦部微血循環，保護腦缺血區神經細胞至關重要。有研究 [12-13]發現腦缺血可以引起神經元的凋亡，腦再灌流以后，伴隨著再灌流的進行，凋亡神經元不斷地增加，采用燈盞花素進行干預對腦缺血/再灌流導致的神經元凋亡有防治作用。

2.5 抑制蛋白激酶C激活

急性腦梗死腦缺血/再灌注病理狀態下，胞漿中蛋白激酶C（PKC）移位到細胞膜而被激活， PKC激活促進細胞鈣積聚，腦血管收縮，降解細胞骨架成分等途徑引起神經元的缺血損傷[14]。燈盞花素為PKC抑制劑，可以增加腦部局部血流，防止抑制再灌注PKC及鈣超載，減少自由基的釋放，保護神經細胞及腦組織的作用。陳康寧等[15]采用大鼠全腦缺血/再灌注模型觀察了燈盞花注射液對蛋白激酶C活性、神經元內游離鈣濃度以及皮層局部腦血流量的影響，結果顯示燈盞花素可以防止腦缺血/再灌注誘發的蛋白激酶C的激活、鈣超載及皮層局部血流降低，從而達到防治缺血再灌注所致的神經元損傷。

3 臨床防治急性腦梗死應用進展

燈盞花素治療急性腦梗死，有利于患者神經功能的恢復，改善患者生活質量，有效的改善患者的預后[16]。劉海江等[17]將96例急性腦梗死患者隨機分為對照組和燈盞花素組，兩組均應用抗血小板聚集、減輕腦細胞水腫、營養腦細胞、維持水電解質平衡、調整血壓等治療措施。燈盞花素組在上述基礎上加用燈盞花素50 mg加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，每天1次，共治療15 d。經過治療后NIHSS評分均下降，與治療前比較，差異有統計學意義（P<0.01）；與對照組比較，治療組在治療后15 d的NIHSS評分下降更明顯。徐懿[18]將患者隨機分為兩組，比較燈盞花素與復方丹參注射液療效，顯示前者療效優于后者。朱啟云[19]將86例急性腦梗死患者隨機分為對照組和治療組，治療組予燈盞花素注射液30 ml加人生理鹽水250 mL靜脈滴注，對照組予曲克蘆丁1.0 g加入生理鹽水250 mL靜滴，每天1次，連用兩周。治療前后分別進行神經功能缺損程度評分、血液流變學檢查。結果顯示治療組的總有效率明顯高于對照組（P<0.05），燈盞花素治療后血液流變學指標較治療前顯著下降（P<0.05）。閔連秋等[20]將急性腦梗死患者隨機分為治療組和對照組，治療組予燈盞花素注射液50 mg靜滴，對照組予脈絡寧注射液20 mL靜滴，均每日1次，2周為1療程。燈盞花素組治療2周后，血清（LPO）、載脂蛋白B100 apo（apo B100）水平明顯降低，而血清超氧化物歧化酶（SOD）、載脂蛋白A1（apoA1）水平顯著升高，與治療前和對照組相比有顯著性差異（P<0.05）。陳宏等[21]將急性腦梗死患者隨機分為燈盞花素組和血栓通組，分別給予燈盞花素和血栓通注射液滴注治療，結果顯示燈盞花素組治療前后神經功能缺損程度評分有高度顯著性差異（P<0.001），且總有效率顯著優于對照組。趙薇等[22]在西醫常規治療基礎上加用燈盞花素聯合銀杏達莫注射液治療急性腦梗死，臨床療效和神經功能缺損程度評分優于丹參注射液。李春生等[23]將76例急性腦梗死患者隨機分為兩組，治療組38例接受燈盞花素50 mg加納洛酮4 mg/d，對照組接受納洛酮4 mg/d，療程均為14 d，結果顯示燈盞花素組總有效率、神經功能缺損評分及血液流變學指標改善情況均優于對照組。李義培[24]將尿激酶與燈盞花素聯用，結果顯示其療效優于對照組，且能更有效地改善腦梗死患者的癥狀和體征。李志業等[25]將急性腦梗死患者分為兩組，對照組予以丹參注射液，治療組予以依達拉奉及燈盞花素，結果治療組總有效率及顯效率均明顯高于對照組。

4 小結

燈盞花素作為我國傳統中藥，其味微苦、性寒，甘辛溫，常用于心腦血管等缺血性疾病，對急性腦梗死所致的腦缺血/再灌注損傷具有顯著療效，但其作用機制尚不完全清楚，可能與抑制蛋白激酶C激活、清除自由基、抑制血小板聚集、抗凝、抗血栓形成等有關，因此，在燈盞花素廣泛應用于臨床之時，其藥理、作用機制也值得進一步地研究。

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（收稿日期：2012-09-25）