伊萊西胺添加治療全面性癲癇的開放性自身對照研究

[摘要] 目的 評價伊萊西胺治療全面性癲癇的臨床療效和安全性。 方法 應用伊萊西胺對35例全面性癲癇患者進行開放性自身對照臨床試驗。 結果 治療6個月，伊萊西胺對于癲癇發作的總有效率為60.0%，其中顯效率為45.7%、有效率為14.3%。其不良反應大多發生在用藥后1～2個月內，以胃腸道癥狀為主。 結論 伊萊西胺對于治療全面性癲癇有效，不良反應輕，值得推廣應用。

[關鍵詞] 全面性癲癇；伊萊西胺；自身對照研究

[中圖分類號] R742.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2012）22-34-02

Open-label， self-control study of ilepcimide as adjunctive therapy in patients with generalized epilepsy

GAO Wei ZHANG Jie

Department of Neurology， Perking Unversity Shougang Hospital， Beijing 100144，China

[Abstract] Objective To evaluate clinical effectiveness and tolerance of ilepcimide on generalized epilepsy. Methods A total of 35 patients with generalized epilepsy were treated with open-label ilepcimide initiated as adjunctive therapy. Results After 6 months treatment， the total effective rate of ilepcimide was 60.0% including the significant efficiency rate 45.7% and the efficiency rate 14.3%. Its most common adverse events were gastrointestinal reactions that usually occurred during treatment 1 to 2 months. Conclusion These results show that ilepcimide is a effective and well tolerated agent as adjunctive treatment for generalized epilepsy which is worthy of recommending.

[Key words] Generalized epilepsy；Ilepcimide；Self-control study

伊萊西胺（ilepcimide，ICM）是一種國產抗癲癇藥物，其化學名為3，4-亞甲基二氧肉桂哌啶，或名3-（3，4-亞甲基二氧苯基）丙烯酰哌啶。它曾因歷史原因一度退出了市場，2009年重新上市后，中國抗癲癇協會組織了全國8家醫院的癲癇中心進行了開放性自身對照的多中心臨床觀察試驗，目的在于全面評價伊萊西胺治療癲癇的臨床療效及安全性，現將部分結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

8家醫院共入組全面性癲癇患者35例，其中男24例，女11例。男女患者比例約2.3︰1；平均年齡（20.5±9.0）歲，平均病程（8.97±6.20）年，其中診斷為強直陣攣發作23例，肌陣攣發作4例，陣攣發作2例，失神發作2例，失張力發作2例，強直發作2例。所有癲癇患者均服用一種以上抗癲癇基礎用藥，所占比例依次為丙戊酸類>奧卡西平>托吡酯>拉莫三嗪>左乙拉西坦>苯巴比妥>氯硝安定。

1.2 入組標準

（1）2011年3月～2012年3月在全國8家癲癇中心就診的癲癇患者；（2）符合1981年國際抗癲癇聯盟關于癲癇發作的分類中全面性發作的定義[1]；（3）入組前患者4周內至少有1次發作。

1.3 排除標準

（1）代謝紊亂、中毒、活動性感染等原因導致的發作；（2）妊娠或哺乳期婦女；（3）正在參加其他藥品臨床試驗者；（4）有惡性病變者或進行性疾病者。

1.4 給藥方法

給予伊萊西胺片（北京斯利安藥業有限公司，H11021771）口服治療，觀察期6個月。

1.4.1 成人（包括12歲以上兒童） 初始劑量：50～100 mg/d，分2次服藥。加量方法：根據療效和耐受性，每1～2周增加劑量50～100 mg/d，直至目標劑量或最大耐受量。目標劑量：200～300 mg/d，最大劑量：400 mg/d。

1.4.2 兒童（2～12歲） 初始劑量：2.5～5 mg/（kg·d），最大50～100 mg/d，分2次服藥。加量方法：根據療效和耐受性，每1～2周增加劑量2.5～5 mg/（kg·d），直至目標劑量：5～10 mg/（kg·d）。

1.5 療效和安全性觀察

1.5.1 療效評判標準 （1）比較用藥前4周（基線期）與用藥后24周后患者發作次數，并進行統計學分析。（2）以入組前 1個月平均發作次數為基數，治療后（24周）月平均發作次數與基數相比：無發作：發作消失；顯效：發作頻度減少≥75%；有效：發作頻度減少≥50%；無效：發作頻度減少<50%和發作增加。

1.5.2 輔助檢查 治療前及治療后的4、12、24周分別做血、尿常規，肝腎功檢查。

1.5.3 不良反應觀察 觀察試驗期間患者出現的不良反應，隨診其進展，必要時處理。

1.6 統計學處理

統計學分析采用SPSS19.0統計分析軟件包。將各種類型發作治療前后的療效應用x2進行顯著性檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

共入組35例，退出2例、失訪1例，退出和失訪患者均列入無效。伊萊西胺治療前4周（基線期）與治療后24周患者發作頻率比較，總有效率為60.0%，其中顯效16例（45.7%）、有效5例（14.3%）、無效14例（40.0%）。對于各種類型全面性癲癇發作的療效見表1。

2.2 安全性評定

10例患者出現不良反應，部分患者出現一種以上的不良反應。其中1例為血小板升高、1例為血小板減低、1例為月經不調，不能明確與伊萊西胺的關系。相關的主要不良反應為惡心、食欲下降4例、困倦2例、乏力2例、煩躁1例、失眠1例、頭痛 1例。

2.3 實驗室檢查

伊萊西胺治療前后的血、尿常規、肝、腎功能無明顯變化，僅有2例在服藥初期血ALT短暫升高，但未行處理很快恢復正常。

2.4 退出

1例失訪、2例因發作增加而自行停藥。

3 討論

本組研究的對象在服用伊萊西胺前均有不同時期的其他抗癲癇藥物用藥史，療效不滿意，多在治療前每月仍有較多的發作，自發性好轉的可能性很小，故可選用開放性自身對照研究；入選患者中途退出及失訪3例，約占總患者人數的8.6%，在自身對照研究允許的控制范圍之內，結果可靠。

癲癇是一種神經科常見疾病，可以分為許多種不同的發作，各種發作類型具有不同的用藥方案和預后。其中全面性癲癇相對來說預后較好，對于抗癲癇藥物反應較佳，一般單藥治療對于發作的控制就比較滿意。首選的傳統抗癲癇藥物就是丙戊酸鈉[2]。但是由于全面性癲癇常常多發于青春期前后，而丙戊酸鈉的不良反應，比如多囊卵巢綜合征、肝功能損害、認知下降、脫發、手顫等副作用越來越多的受到人們的重視，特別是對于生育期女性癲癇患者，臨床上盡量減少應用丙戊酸治療的可能性，以避免不良反應。據Beydoun A等[3-4]報道：新型抗癲癇藥物如拉莫三嗪、妥泰、左乙拉西坦等對于治療全面性癲癇均有效。

在以往的動物實驗和臨床試驗中，國產伊萊西胺被初步證實是廣譜抗癲癇藥物[5-9]：在多種動物試驗模型，如最大電休克模型、印防己毒素、士的寧和腦室注射箭毒及谷氨酸引起的驚厥模型中均顯示出廣譜抗驚厥作用；一定劑量的伊來西胺對戊四唑誘導的大鼠癲癇發作起到了持續、劑量依賴性的保護作用。同時慢性動物實驗還表明伊萊西胺對小鼠肝、腎、腦無病理損害作用。

以往的研究由于受到科研設計方法和研究樣本等因素的影響，在臨床療效上尚未得到明確、具體的結論。本研究采用開放性自身對照的方法，觀察了伊萊西胺治療全面性癲癇的臨床療效和可能出現的不良反應。遵循倫理學的標準，本研究沒有給予單藥治療，而是選擇在基礎給藥療效不佳的情況下添加伊萊西胺治療。結果表明：伊萊西胺添加治療全面性癲癇的總有效率為60.0%，顯效率為45.7%，治療對象非新診斷的未用藥患者，而是已經給予一種以上的抗癲癇藥物治療效果不佳的患者，這顯示出伊萊西胺作為添加治療全面性癲癇具有良好的臨床效果。統計學分析表明其對于失神發作的療效最佳，但由于本研究中失神發作樣本量太少，還有待大宗病例觀察。同時研究發現：全面性癲癇患者在治療前后發作頻率的變化與性別、病程沒有統計學關系，而與患者年齡有關，25歲以前，年齡越小，發作次數減少越多，表明伊萊西胺可能對兒童和少年的治療效果更明顯。在安全性方面，本研究結果顯示伊萊西胺的不良反應發生率為20%，主要表現為惡心、食欲下降和困倦、乏力，絕大多數癥狀較輕，可以耐受，經4～8周后可逐漸消失，無明顯的肝腎功能損害。

廣州醫學院曾揚利用膜電鉗技術研究了伊來西胺的抗癲癇機制，證明了伊萊西胺是一種作用于電壓依賴式鈉離子通道的抗癲癇藥物。隨著伊萊西胺作用機制的揭示和觀察病例的增多，它會被更有針對性地應用到臨床中。

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（收稿日期：2012-08-01）