三氧化二砷聯合全反式維甲酸治療初發急性早幼粒細胞白血病臨床分析

[摘要] 目的 三氧化二砷聯合全反式維甲酸治療初發急性早幼粒細胞白血病的臨床療效（即完全緩解率和融合基因PML-RARα轉陰情況）及不良反應。 方法 46例初發APL患者隨機分成研究組予As2O3聯合ATRA治療24例，對照組僅予ATRA治療22例，均治療直至CR。根據外周血白細胞計數、維甲酸綜合征以及肝功能變化調整兩藥物的劑量。觀察CR率、獲得CR和不良反應。 結果 46例初發APL患者，ATRA聯合As2O3組24例患者中，CR23例，1例未緩解，緩解率95.8%，ATRA單藥組22例患者中，CR17例，5例未緩解，緩解率77.3%。兩組間CR率差異有統計學意義。65.0%患者在治療開始后出現白細胞升高，63.8%出現肝功能異常，多在減量或停用后1周內恢復。所有患者融合基因PML-RARα初發時均為陽性，CR時9.8% 轉陰。 結論 As2O3聯合ATRA治療初發APL療效好，不良反應少。長期完全緩解時間需要進一步觀察。

[關鍵詞] 急性白血病；早幼粒細胞；維甲酸；砷劑

[中圖分類號] R557+.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2012）22-51-02

Clinical analysis of the treatment with combination of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia

LIU Liping LAI Yunmei LI Hailiang

Department of Hemotology，the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College，Ganzhou 341000，China

[Abstract] Objective To study whether all-trans retinoic acid with arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia treatment could further improve the clinical and molecular remission rate. Methods 46 cases of firty newly-diagnosed APL patients entered into the study.They were divided into observing group and control group.24 cases of patients were treated with ATRA combined with As2O3 until complete remission，the doses were adjusted according to white blood cell counts，occurrence of RA syndrome and 22 cases of patients were treated with ATRA until CR，the status of liver function.CR rate，time of reaching clinical and side effects were observed. Result Firty six newly-diagnosed APL patients，The observing group CR rate wsa 95.8%，the control group CR rate was 77.3%.Hyperleukocytosis emerged in 65.0% and hepatic damages in 63.8% of the patients，they were ameliorated within one week after reduction of the As2O3 dose or its suspension.The PML-RARαfusion gene that was positive in all 29 patients before treatment turned negative only in 3 cases（9.8%）after obtaining CR（CR1）. Conclusion ATRA combined with As2O3 in de novo APL treatment can yield a high CR rate without intolerable side effects.Long term effect needs further observation.

[Key words] Acute promyelocytic leukemia；Promyelocytic；Retinoic；Arsenicals

急性早幼粒細胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）是一種特殊類型的急性髓系白血病（acutemyel- oidleukemia，AML）發病率占AML的10%左右[1]。我國學者先后用全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（As2O3）單藥治療APL，均獲得較高的緩解率。據報道，應用ATRA對APL進行誘導分化治療，可使90%左右患者達到完全緩解（CR）。近年來國內外學者研究發現ATRA和As2O3，雙誘導治療APL可以獲得更好的療效[2-3]。為了探討和比較ATRA聯合As2O3，雙誘導與ATRA單藥誘導治療APL的臨床療效，筆者收集病例資料并分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2007年1月～2011年1月在筆者所在科室確診的APL初治患者46例，其中男27例，女19例，年齡21～73歲，中位年齡47歲，超過60歲的老年患者7例。所有患者均經骨髓細胞形態學檢查證實，根據FAB白血病診斷分型中的AML-M3型，所有患者融合基因PML-RARα初發時均為陽性。血象檢查：WBC為（10.5～30.1）×109/L ，早幼粒細胞17%～72.5%，BPC（18～49）×109/L。骨髓象：早幼粒細胞32%～72.5%，增生極度活躍，所有病例治療前均檢查DIC常規（包括PT＼APTT＼TT＼ FIB＼D-Dimer），其中高危組4例，中危組32例，標危組10例。上述病例均排除合并有嚴重疾病和嚴重肝腎功能損害的患者。

1.2 方法

確診后研究組采用ATRA（廣州順民醫藥科技有限公司，H10950190）25 mg/（m2·d），口服，As2O3（北京雙鷺藥業股份公司，批號：S0503）0.16 mg/（m2·d）靜脈滴注，而對照組僅予前者藥物治療，兩組均治療28 d以上，直至CR，觀察有無不良反應，如頭痛、惡心、出血等。治療期間每隔3天查血常規，每隔1周查肝功能1次。治療過程中若外周血WBC>10×109/L則加用羥基脲1～3 g口服，qd；或柔紅霉素加阿糖胞苷方案化療，據外周血白細胞決定使用時間。60 g/L和（或）血小板<20×109/L時，及時輸注紅細胞及（或）血小板，定期復查肝功能，必要時加用護肝藥物，若出現ATRA綜合征且不能耐受，則減少ATRA劑量或停藥，等待癥狀減輕或消失后再逐漸加量應用。

1.3 療效評價

根據張之南、沈悌主編的《血液病診斷及療效標準》進行評價[4]。

1.4 統計學處理

采用SPSS13.0統計軟件分析數據。計量資料以（）表示，采用t檢驗和x2檢驗進行統計學分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床療效

46例初發APL患者，ATRA聯合As2O3組24例患者中，緩解率95.8%，ATRA單藥組22例患者中，緩解率77.3%。兩組間CR率差異有統計學意義。65.0%患者在治療開始后出現白細胞升高，63.8%出現肝功能異常，多在減量或停用后1周內恢復。所有患者融合基因PML-RARα初發時均為陽性，CR時9.8% 轉陰。兩組間CR率差異有統計學意義。見表1。

2.2 不良反應

治療過程中不良反應均輕微，大多數患者能耐受，入院時肝功正常用砷劑后有轉氨酶升高的有12例，患者均可在用護肝藥或（和）停用砷劑轉氨酶正常。入院時無心電圖改變用砷劑后出現改變的有7例，占22%。患者的心電圖表現均在停用砷劑后恢復正常。4例患者出現較明顯的消化道癥狀，予對癥處理后可緩解。全部患者均未出現胸腹水，無皮膚指甲色素沉著，無嚴重骨髓抑制及慢性砷中毒表現。

3 討論

自1986年及1992年我國先后使用ATRA和As2O3治療APL以來，APL的緩解率顯著提高，成為急性髓性白血病中療效最好的亞。ATRA或As2O3成為臨床上治療APL的首選藥物，單用兩者之一誘導化療，CR率為92%～93%[4-5]。ATRA直接作用于PML-RARα融合蛋白，與異常PML-RARα結合，改變其構型和功能，導致其癌基因活性消失，使APL腫瘤細胞向成熟粒細胞分化[6]。而As2O3可下調APL細胞中的bcl-2基因表達，而bcl-2基因蛋白產物正是抑制細胞凋亡的根源[7]。As2O3對APL細胞有劑量依賴雙效反應，可誘導凋亡和分化[8]。兩種藥物聯合具有協同促分化作用，沒有交叉耐藥性，反而可以促進相互之間的敏感性[9]。

賀永春等[10]報道46例患者接受兩藥合用的雙誘導治療。本研究中，46例初發APL患者，ATRA聯合As2O3組24例患者中，完全緩解23例，1例未緩解，緩解率95.8%，ATRA單藥組22例患者中，完全緩解17例，5例未緩解，緩解率77.3%。兩組間CR率差異有統計學意義（P<0.05）。65.0%患者在治療開始后出現白細胞升高，63.8%出現肝功能異常，多在減量或停用后1周內恢復。所有患者融合基因PML-RARα初發時均為陽性，CR時9.8%轉陰。本組46例經雙誘導治療，緩解率95.8%，與上述報道相仿。

ATRA的缺點是誘導緩解時間較長，且容易發生維甲酸綜合征；de Botton等[11]通過對122例APL患者進行ATRA及ATRA加化療兩組對照研究，發現早期加入化療可以減少出血、維甲酸綜合征的發生。本組采用聯合化療，縮短達CR的時間，患者未出現維甲酸綜合征。

因此筆者認為ATRA和As2O3的協同作用治療初發APL療效好，不良反應少，患者的耐受性好，是初治APL的一種較好的治療選擇。

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[11] de BottonS，Chevret S.Early onset of chemotherapy can reduce the incidence ofATRA syndrome in newly diagnose acute promyelocytic leukemia（APL）with low white blood cell counts：results from APL 93 trial[J]. Leukemia，2003，17：339-342.

（收稿日期：2012-10-24）