銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病療效的Meta分析

[摘要] 目的 系統評價銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎?。―N）的療效。 方法 計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫和萬方數字化期刊數據庫，納入銀杏達莫注射液治療早期DN的隨機對照試驗（RCT），進行方法學質量評價和療效指標合并分析。 結果 經檢索得到13個RCT，合計768例患者，所納入試驗方法質量學較低且樣本含量較小，“漏斗圖”呈不對稱分布，提示可能存在發表偏倚及試驗方法質量低下，發表偏倚提示陰性結果的試驗可能未發表。 結論 Meta分析結果顯示，銀杏達莫注射液試驗組在降低早期糖尿病腎病患者24 h尿微量白蛋白排泄率、血尿素氮、甘油三酯、血液黏度、纖維蛋白原、MDA并提高SOD方面均尚需要設計嚴格、大樣本的隨機對照試驗加以證實。

[關鍵詞] 銀杏達莫注射液；糖尿病腎病；Meta分析

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2012）28-0103-05

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病主要的慢性并發癥，也是糖尿病患者主要的死亡原因。微量白蛋白尿被認為是DN腎臟早期損害的臨床標志。此期積極而有效的治療有可能逆轉腎臟形態和功能的改變或阻止其進展；反之，多數患者將進展為臨床期腎病，出現臨床蛋白尿，最終發展為腎功能不全。

研究結果表明，銀杏葉制劑所含有效成分具有多方位的藥理作用，已被廣泛應用于心腦血管及相關疾病的防治中[1]。銀杏達莫注射液是一種新型的銀杏葉提取物復合制劑，其主要成分為銀杏黃酮甙、銀杏苦內酯、白果內酯及雙嘧達莫，有抗氧化應激、拮抗血小板活化因子（PAF）、降血脂、改善血液流變學狀態等作用[2，3]。目前已有許多有關銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病的小樣本隨機對照試驗，但由于樣本量偏小，檢驗效能偏低，其結果的可靠性不高。因此有必要進行銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病的隨機對照試驗的系統評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準及排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法和隱藏分組。

1.1.2 研究對象 納入標準：①糖尿病的診斷均符合WHO（1980、1985、1999年）或ADA（1997年）的標準；②依照Mogensen分期法，測定24 h尿微量白蛋白排泄率（24hUAER）（30～300） mg/24 h者；③年齡>18歲的1、2型糖尿病人群，性別無限制。排除標準：①因泌尿系統感染、發熱、心力衰竭、酮癥酸中毒及近期用腎毒性藥物等引起尿微量白蛋白尿情況。②1、2型糖尿病以外的其他糖尿病所致的腎損害（例如妊娠糖尿?。?。

1.1.3 干預措施 對照組行常規降糖、抗高血壓等治療；試驗組在對照組治療的基礎上加用銀杏達莫注射液。

1.1.4 結局指標 主要指標：24 h尿微量白蛋白排泄率（24 h UAER）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）；次要指標：紅細胞變形指數、紅細胞聚集指數、全血黏度、血漿黏度、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、纖維蛋白原、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（P2 hBG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.1.5 文獻剔除標準 ①原始文獻未設對照組；②實驗設計不嚴謹的文獻；③重復發表的文獻；④綜述性文獻；⑤原始文獻未含全文；⑥數據不全的文獻。

1.2文獻檢索策略

以“糖尿病腎病，銀杏達莫，銀杏達莫注射液”為檢索詞計算機檢索以下數據庫：中國期刊全文數據庫（CNKI，1980～2011年）、維普中文科技期刊數據庫（1989～2011年）、萬方數字化期刊數據庫（1982～2011年），顯示方法為概要顯示。同時，采用文獻追溯使資料盡可能詳盡。最后， 根據摘要查出與本研究相關的文獻并獲取全文。

1.3數據提取與質量評價

1.3.1 數據提取 用統一的數據提取表，由兩名評價員獨立提取資料數據，提取的數據包括研究特征、研究設計、受試者及治療方法的特征、測量結果、不良反應等。提取數據不一致時，相互核對是否有提取錯誤，發生分歧時通過討論或由第3位研究者協助解決。

1.3.2 質量評價 文獻質量評價按Cochrane系統評價手冊5.0.0版關于RCT的質量評價標準進行：①隨機方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無失訪或退出；如有失訪或退出時，是否采用意向治療分析（ITT）。所有質量標準均滿足者，發生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何一條或多條質量評價標準僅部分滿足（或不清楚），則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足（未使用或不正確），則該研究存在相應偏倚的高度可能性，評為C級。

1.4統計學分析

用Rev Man4.2軟件進行Meta分析。對具有同一療效指標的隨機對照試驗進行Meta分析。首先對各研究效應量進行異質性Q檢驗，P > 0.05說明各研究同質性較好，選擇固定效應模型；P < 0.05說明各研究同質性較差， 選擇隨機效應模型，并進行合并效應量估計。連續變量計算加權均數差（WMD）及其95%置信區間（CI）；二分類資料采用相對危險度（RR）和95%CI表示。同時對研究效應量作敏感性分析并用漏斗圖檢測潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果和質量評價

2.1.1 檢索結果及納入文獻特征 經檢索、篩選后納入符合標準的研究13個[4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，]，受試者768例，其中試驗組388例，對照組380例。其中8個研究[4，5，7，8，9，11，14，16]使用的銀杏達莫注射液（國藥準字H52020032）由貴州益佰制藥股份有限公司生產，1個研究[15]使用的是山西普德藥業有限公司生產的銀杏達莫注射液（國藥準字H14023515），4個研究[6，10，12，13]未提及藥品生產廠家。各納入研究樣本量、干預措施、療程、結局指標及不良反應見表1。

2.1.2 方法學質量評價 本研究納入的13篇RCT中所有文獻均對分組后試驗組和對照組的基線相似性情況進行了報道，并進行了統計學分析，都具有可比性；所有文獻均在文中提及“隨機分組”，但僅有一篇文獻[5]說明采用隨機數字表法進行隨機分組，而其余文獻均未進行詳細描述；所有文獻均未報道盲法、分配隱藏以及失訪和退出情況。所有文獻評級均為C級，質量都不高。

2.2療效及安全性評價

2.2.1 主要指標 （1）腎功能改善 ①24 hUAER：13篇文獻中均報道了早期DN患者治療后的24 hUAER（mg/24 h），異質性檢驗P < 0.000 01，存在統計學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖1，結果顯示，試驗組與對照組的24hUAER差異有統計學意義[WMD=-36.87，95%CI（-40.36，-33.38），P < 0.000 01，表明在降低DN患者24hUAER方面，試驗組優于對照組。②Scr：6篇文獻[8，9，12，14-16]中報道了早期DN患者治療后的Scr（μmol/L），異質性檢驗P = 0.76，各試驗間異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖2，結果顯示，試驗組與對照組的Scr差異無統計學意義[WMD=-0.85， 95%CI（-5.13，3.44），P = 0.70]，表明在降低早期DN患者Scr方面，試驗組并不優于對照組。③BUN：6篇文獻[8，9，12，14-16]中報道了早期DN患者治療后的BUN（mmol/L），異質性檢驗P = 0.67，各試驗間異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖3，結果顯示，試驗組與對照組的BUN差異有統計學意義[WMD=-0.47，95%CI（-0.86，-0.08），P = 0.02]，表明在降低早期DN患者BUN方面，試驗組優于對照組。（2）血脂的改善 ①TC：7篇文獻[4，8，9，12-14，16]中報道了早期DN患者治療后的TC（mmol/L），異質性檢驗P = 0.27，各試驗間異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4，結果顯示，試驗組與對照組的TC差異無統計學意義[WMD=-0.10， 95%CI（-0.23，0.04），P = 0.17]，表明在降低早期DN患者TC方面，試驗組并不優于對照組。②TG：3篇文獻[4，8，9]中報道了早期DN患者治療后的TG（mmol/L），異質性檢驗P = 0.80，各試驗間異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5，結果顯示，試驗組與對照組的TG差異有統計學意義[WMD=-0.44，95%CI（-0.59，-0.29），P < 0.000 01]，表明在降低早期DN患者TG方面，試驗組優于對照組。

2.2.2 次要指標 結果見表2。

2.2.3 不良反應 納入的13個試驗中，4個試驗[5，7，8，15]提及銀杏達莫注射液治療期間無明顯副作用或未見不良反應；1個試驗[9]報道用藥后出現輕微上消化道出血，用胃黏膜保護劑治療后消除。其余8個試驗均未提及銀杏達莫注射液的不良反應問題。由于數據不全，因此，本系統評價未能進行銀杏達莫注射液致嚴重不良反應發生率的比較。謝海麗[17]報道銀杏達莫注射液的不良反應發生率低，程度輕微，主要為神經系統反應、消化系統反應以及過敏反應。

2.2.4 敏感性分析 由于納入的13個試驗的方法學質量均較差，無一篇高質量試驗，故無法進行高質量研究的敏感性分析；此外，由于13個試驗均未提及盲法，故本系統評價無法進行排除未采用盲法的臨床試驗的敏感性分析。

2.2.5 發表偏倚評估 以每個研究的效應量（WMD）大小為橫坐標，以每項研究效應量的標準誤[SE（WMD）]為縱坐標作散點圖來了解文獻潛在的發表偏倚情況。對涉及比較試驗組與常規治療組對早期糖尿病腎病患者24 hUAER 的影響的13個試驗進行了“漏斗圖”分析。漏斗圖顯示不對稱（圖6），提示可能存在發表偏倚及試驗方法學質量低下，陰性結果的試驗可能未發表。

3 討論

本研究結果顯示，銀杏達莫注射液能夠降低早期DN患者24 hUAER、BUN，改善患者腎功能，降低早期DN患者TG、血液黏度、纖維蛋白原、MDA并提高SOD，降低患者血脂，改善微循環，減輕氧化應激反應，而且對常規降糖治療療效無影響。

糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的慢性微血管并發癥之一。目前按Mogenson分期法[18]，DN分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期共5期，其中Ⅲ期尿白蛋白排出率持續高于正常[（30～300） mg/24 h]，屬于DN早期。若此期進行有效的藥物干預，可使病變逆轉，故在臨床上早期DN的治療顯得尤為重要[19]。有研究證明微循環障礙是DN的獨立危險因素，微血管病變的嚴重程度也是決定預后的重要因素，而高脂血癥能影響腎臟局部血液動力學，促進腎小球硬化，且糖尿病患者血脂異常能加速DN的進展，糖尿病腎病患者積極控制高血脂能明顯改善蛋白尿，延緩腎功能損傷的進展[20-22]。近年對DN發病機制的研究表明，長期高血糖將導致腎素-血管緊張素系統和蛋白激酶C的激活、氧化應激產物及晚期糖基化終產物增多、細胞因子及生長因子表達增加等都可能是DN發病和進展的重要原因[23]。本研究結果顯示，銀杏達莫注射液能降低早期糖尿病腎病患者TG，改善微循環，減輕氧化應激反應，這是銀杏達莫注射液能改善早期糖尿病腎病患者腎功能的可能機制。

綜上所述，銀杏達莫注射液聯合常規治療對DN有一定的療效，是治療DN行之有效的方法。但由于本次納入研究的質量普遍較低，“漏斗圖”顯示不對稱分布提示存在發表性偏倚的可能性較大，再加上未以臨床期腎病的發生率為終末指標為測量指標，均在不同程度上降低了本次Meta分析結果的可靠性。因此，今后的臨床研究要進一步觀察銀杏達莫注射液治療DN的療效，應注意采用正確的隨機方法、分配隱藏方案及盲法，報告失訪情況，以減少選擇性、實施性、測量性等各種偏倚。同時，應開展大樣本、多中心、規范完整報道測量指標的RCT。

[參考文獻]

[1] 陳維洲，張培智. 銀杏葉提取物的藥理和臨床研究進展[J]. 中國新藥與臨床雜志，1999，18（6）：393-394.

[2] 賓馳. 銀杏達莫注射液的藥理作用及臨床應用的研究進展[J]. 中國藥業，2010，19（14）：88.

[3] 陳鑫，楊麗娜，李超. 銀杏達莫注射液對血脂指標影響的研究[J]. 醫學檢驗與臨床，2006，17（1）：44-45.

[4] 何威. 銀杏達莫注射液對早期糖尿病腎病尿微量白蛋白的療效觀察[D].湖北中醫學院，2009.

[5] 孫麗萍，劉海霞，盧洪文，等. 銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J]. 中國醫藥，2009，4（6）：437-438.

[6] 黃敬澤，邱曉萍，王健. 循環內皮細胞水平與糖尿病腎病的相關性及銀杏達莫的干預作用[J]. 中國臨床藥理學與治療學，2006，11（11）：1309-1312.

[7] 田孟茶，鄭英夢，吳兵. 銀杏達莫對早期糖尿病腎病患者尿微量白蛋白排泄率、尿2微球蛋白和血清C反應蛋白的影響[J]. 數理醫藥學雜志，2009，22（4）：473-474.

[8] 楊成，蘭天飆. 銀杏達莫治療早期糖尿病腎病20例[J]. 醫藥導報，2006， 25（7）：666-668.

[9] 熊毅，趙秀梅，陳明，等. 銀杏達莫注射液對早期糖尿病腎病患者氧化應激的影響[J]. 湖北醫藥學院學報，2011，30（2）：169-171.

[10] 岳文武. 銀杏達莫注射液治療糖尿病腎病的療效觀察[J]. 中外醫療，2009，14：177-178.

[11] 陳立波，張長寧，顧建芬，等. 銀杏達莫注射液治療糖尿病腎病的臨床觀察[J]. 醫學研究雜志，2009，38（11）：67-68.

[12] 張穎. 銀杏達莫注射液治療糖尿病腎病臨床觀察[J]. 浙江中西醫結合雜志，2006，16（7）：406-407.

[13] 李軍，何勇，張志平. 銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J]. 中國醫藥導報，2008，5（3）：81-82.

[14] 鐘春芳. 銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病療效觀察[J]. 中國醫療前沿，2009，4（6）：15.

[15] 邱曉萍，黃敬澤. 銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J].海峽藥學，2006，18（4）：144-146.

[16] 圈啟芳. 銀杏達莫注射液治療早期糖尿病腎病臨床觀察[J]. 陜西醫學雜志，2003，32（9）：829-830.

[17] 謝海麗. 71例銀杏達莫注射液不良反應分析[J]. 海峽藥學，2011，23（4）：225-226.

[18] 朱禧星. 現代糖尿病學[M].上海：上海醫科大學出版社，2000：314-324.

[19] Wolf G. Cell cycle regulation in diabetic nephropathy[J]. Kindey Int，2007，58（77）：S59.

[20] 潘素芬，武寶玉，陳建文，等. 糖尿病腎病與微循環[J]. 中國糖尿病雜志，2008，6（4）：203.

[21] Hung CC，Yinn YG，Shyi TS，et al. Insulin and heparin suppress superoxide production in diabetic rat glomeruli stimulated with lowdensity lipoprotein[J]. Kidney，2001，59（supp1）：124.

[22] 李學旺. 調脂治療對腎小球疾病的保護作用[J]. 中國實用內科雜志，2003，23（5）：311.

[23] Yamagish IS，Fukam IK，Ueda S，et al. Molecularm echanisms of diabetic nephropathy and its therapeutic intervention[J]. Curr Drug Targets，2007，8（8）：952-959.

（收稿日期：2012-04-09）