HER2/neu在胃癌中的研究進展

[摘要]HER2/neu已成為乳腺癌分子治療靶目標之一，同時研究發現，超過20%胃癌患者存在HER2過表達，在胃食管連接部胃癌甚至可達到33%。HER2/neu在胃癌中高表達或基因擴增現象，可能影響胃癌患者的預后，也可能參與了胃癌肝轉移過程。HER2/neu有望成為胃癌治療的一個新靶點。

[關鍵詞]HER2/neu；胃癌；基因調控

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）03-

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，每年大概有100萬患者。我國屬于胃癌高發區，2000年死亡率位居第3位。胃癌的發生、發展是一個多因素、多階段的復雜過程。由于起病隱匿，初期癥狀不典型，確診時多為中晚期。目前，在腫瘤基因水平上尋找新的預后指標并開展靶向治療已成為目前腫瘤研究的熱點之一。表皮生長因子受體-2（HER2/neu）是人表皮生長因子受體（epidermal growth factor recetor，EGFR）家族成員之一，以往其相關研究多集中于乳腺癌和卵巢癌。近年的研究顯示，HER2/neu在胃癌中也存在高表達，有望成為一個新的基因治療靶點。

1 HER2/neu的結構特點及基因調控

人類HER（表皮生長因子受體）家族包括四個結構成員，即HER1，HER2（erbB2），HER3和HER4。其中HER2/neu定位于17號染色體（17q），編碼產物為185kD的跨膜糖蛋白p185，與其他結構成員一樣，是具有酪氨酸蛋白激酶活性的受體。其erbBs作為原癌基因，是一種膜結合蛋白，最初在鳥類成紅細胞增多性腫瘤病毒中發現[1]，它在細胞信號轉導中發揮重要作用，是細胞增殖、分化、移動的重要調節因子。ErbBs受體由胞內區、胞外區及跨膜區三部分功能域組成，胞內區具有酪氨酸激酶活性[2]。到目前為止，與其他結構成員不同，HER2/neu尚沒有發現能與之直接結合的配體，其他家族成員只有在配體存在時才形成二聚體[3]。HER2/neu通過二聚體和異二聚體形式被激活，誘導酪氨酸殘基的自身磷酸化并激活了酪氨酸激酶的活性[4]，并通過介導脂酰肌醇3一激酶（PI3K）/Akt途徑，Ras/Raf分裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑，轉錄激活（STAT）途徑及其他進而引發瀑布式的連鎖反應，進而促進HER2表達陽性的腫瘤細胞生長、存活及轉移。

2 HER2參與腫瘤生長、轉移、浸潤的相關調控

（1）MMP2是基質金屬蛋白酶家族中的明膠酶，是人體內降解IV 型膠原和細胞外基質的主要酶，與腫瘤的遠處轉移密切相關。HER2可通過促進MMPs分泌，改變組織結構，使腫瘤細胞易發生轉移或移位。（2）血管內皮生長因子（VEGF）參與血管的生成，在腫瘤的遠處轉移過程中起了重要的作用。HER2可以通過激活VEGF啟動子而增加其在mRNA和蛋白水平的表達[5]，直接促進血管生成。（3）通過P13K/AKT轉導通路，抑制細胞凋亡及加速細胞周期[6]。（4）HER2/neu高表達可激活絲核因子KB（nuclearfactorKB，NF-KB）及氨酸/蘇氨酸激酶（serinePt heronine Kinase，AKT），使癌細胞產生對TNFα（腫瘤壞死因子）的抵抗，宿主對腫瘤細胞的免疫能力被減低。

3 HER2/neu與胃癌的關系

3.1 HER2/neu在胃癌中的表達及臨床病理特點

目前研究表明，HER2基因擴增和蛋白的高表達已在多惡性腫瘤中發現，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結腸癌和食道癌[7] 。胃癌中存在HER2基因過表達最早于1986被報導[8-9]，接下來關于HER2/neu在胃癌中表達的報道不盡相同，一些文獻報道胃癌HER2蛋白的過表達率為9%-38%[10]，表達的差異性可能與樣本量的大小不同及評分標準和檢測方法不同有關。ToGA研究證實，HER2表達差異主要取決于腫瘤位置以及病理組織類型。該研究采用Lauren分型，胃癌組織中HER2陽性率平均為22%，其中彌漫型為6%，混合型為20%，而腸型為34%。胃食管交界性腺癌陽性率最高，達34%，而胃癌標本為20%。Le6n-Chong等[11]報道，胃癌的組織亞型不同，發生部位不同，HER2的陽性表達率也有很大差別。在胃癌細胞上HER2/neu蛋白主要定位在細胞膜上，少量表達在細胞質中。劉學政等應用免疫組化Envision二步法，分析138例不同臨床病理特征胃癌組織中HER2蛋白表達差異，結果高、中、低分化、未及漿膜層和漿膜以外層、彌漫型及腸型胃癌組織中HER2的陽性表達率分別為9.6%、16.7%、19.4%、8.3%和17.6%、25.9%及10.5%，顯示HER2的陽性表達與胃癌的分化程度、浸潤深度、組織分型密切相關（P<0.05）。87例遠處轉移灶和51例胃癌原發灶HER2的陽性表達率分別為36.8%和17.6%，差異有統計學意義（P<0.05）。顯示HER2過表達與胃癌的發生發展、浸潤轉移密切相關，轉移灶和原發灶相比具有明顯的異質性。HER2在胃癌的轉移中發揮作用，HER2蛋白在胃癌轉移灶中的表達顯著上調。一些學者在研究胃癌的HER2表達情況時，發現大約有15%的胃癌患者過度表達HER2，而原發于賁門部位的胃癌HER2過度表達占23.8%，為最常見部位，其次為胃底部和胃竇部腫瘤。在各型胃癌中，HER2/neu選擇性的在腸型胃癌中高表達，但HER2/neu在腸型胃癌中的選擇性表達機制是復制的，不是所有的腸型胃癌中HER2都會高表達，組織分型（腸型）不是HER2高表達的唯一相關因素。在胃癌中，HER2基因的擴增與鈣粘蛋白基因的突變呈反相關關系。最近研究發現，鈣粘蛋白基因突變是彌漫胃癌的遺傳標志。也許，HER2基因的擴增和高表達與腸型胃癌的預后有關，而與彌漫型胃癌的預后無關，這有待于進一步研究。

3.2 HER2/neu與胃癌患者預后的關系

近年來，在許多實體瘤中發現HER2原癌基因的激活和編碼蛋白HER2/neu的過表達與癌細胞的生物學行為及患者預后密切相關，在乳腺癌中已公認為一較強的預后因子，但其在胃癌預后中的作用尚無定論。卞學藝等[12]]采用熒光原位雜交（FISH）和免疫組化方法（IHC）檢測177例胃癌組織的HER2基因擴增和蛋白，表達比較不同臨床病理特征胃癌亞組問HER2陽性率的差異，以Kaplan-Meier生存曲線分析HER2與預后的關系結果：177例胃癌組織中31例（17.5%）HER2陽性，腸型胃癌陽性率顯著高于彌漫型/混合型胃癌（28.1%對12.5%，P=O.Ol09）；分化較好的胃癌陽性率顯著高于分化較差的胃癌（37.0%對10.7%，P<0.0001）。關于Her2/neu蛋白過表達是否影響胃癌的預后，觀點尚未完全統一。1991年，Yonemura等[13]最初報道了HER2過表達與胃癌的預后呈負相關，接下來，其他的研究機構開始著手研究HER2與胃癌預后的關系。一些研究發現HER2是影響胃癌的重要因素之一，但并非所有研究均顯示HER2過表達與預后不良相關[14]，包括最近就許多歐洲人的研究[15]。既往研究發現在預后相對較好的腸型胃癌，胃竇癌中，HER2陽性者預后差于HER2陰性者。Mizutani等的研究結果表明，在早期胃癌患者中，HER2/neu表達陽性的較HER2/neu陰性預后差。曾有研究表明，HER2/neu與腫瘤的大小、漿膜浸潤程度和淋巴結轉移有關。Allgayer等證實，即使存在其他預后臨床相關因素，包括強烈預后參數纖溶酶原激活物抑制物-1的情況下，HER2仍是一個獨立的胃癌臨床預后指標[22]。

3.3 HER2/neu與胃癌的分子靶向治療

曲妥珠單抗是針對HER2設計的人源化單克隆抗體，主要通過拮抗HER2信號轉導通路的傳遞，發揮抑制細胞生長作用，已在癌細胞膜HER2表達陽性的乳腺癌和肺癌等臨床應用治療中取得了滿意的療效[16]，并且在HER2表達陽性的胃癌細胞中也有治療作用[17]。其抗腫瘤的機制有：（1）通過激活腫瘤細胞凋亡信號，并封閉信號轉導通路直接抑制腫瘤細胞增殖；（2）通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒活性殺滅腫瘤細胞。體外實驗中，曲妥單抗抑制了NCI-N87裸鼠模型的生長，明顯地降低了HER2過表達的人胃癌細胞系NCI-N87的增殖活性。除一些早期的基礎研究證實曲妥單抗治療HER2陽性胃癌的可行性外，近來Bang等[18]報道的一項國際多中心的Ⅲ期臨床研究-ToGA試驗奠定了曲妥珠單抗在胃癌治療中的地位，為曲妥珠單抗用于HER2/neu過表達的胃癌提供了臨床依據。

化療是針對進展期胃癌的治療方法之一，但其總體生存率仍然很低。HER2/neu在胃癌中呈現高表達是胃癌預后不良的標記之一。目前有關胃癌分子靶向治療藥物曲妥珠單抗的臨床評價相對較多，其與化療藥物的聯合應用于胃癌的治療已初步顯效，但HER2/neu尚不能作為獨立指標判斷胃癌預后，其在胃癌發生發展中的作用還有待于進一步研究，相信隨著研究的深入，針對HER2/neu高表達的靶向治療有望成為治療胃癌的一個新的研究方向。

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（收稿日期：2012-05-28）