胰島素生長因子-1在缺血性腦血管病中的研究進展

王鐘情 李愛麗 (吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

我國現已進入人口老齡化社會，腦血管疾病的發病率、致殘率日益受到關注。腦血管病包括缺血性腦血管病和出血性腦血管病，前者約占腦血管病的75%，也是引起神經損傷的常見疾病。近年來研究發現，胰島素生長因子-1(IGF-1)作為一種腦源性神經營養因子，參與了缺血、缺氧后腦損傷的修復過程，在神經細胞的增殖、分化、神經組織的再生等方面發揮重要作用，并能縮小腦梗死的體積。本文就其最新的研究進展進行綜述。

1 IGF-1的基本特征

1.1 IGF-1的發現、結構 1957年Salmon等〔1〕在研究生長激素(GH)的過程中，首先發現GH本身不能直接刺激軟骨生長，而是通過刺激機體產生某種中間物質進入血液中，由此來刺激軟骨的生長。當時把這種生長因子稱為“硫酸化因子”(Sulfation factors)。1963年Froesh等發現血清中只有小部分對肌肉和脂肪細胞的胰島素樣作用被胰島素的抗血清抑制，不被抑制的胰島素樣活性因子可溶于酸化的乙醇中，并將其命名為不被抑制的胰島素樣活性因子(NSILAs)，包括NSILAⅠ和NSILAⅡ2個家族成員。1972年Pieron和Temin從牛血清中純化出一種因子，命名為“增殖刺激活性因子”，此因子可以刺激細胞的分裂。上述三個實驗取得成功后，人們發現了上面三種物質所具有的不可抑制的胰島素樣活性及生長刺激作用。隨著分子生物學技術的發展，直到1978年人們純化了兩種形式的NSILA(Ⅰ、Ⅱ)，并發現其結構與胰島素的同源性約50%，故將其命名為IGF-1和IGF-2。

IGF-1是一種7 500 kD的肽類激素，由70個氨基酸組成，中間通過3個二硫鍵連接;含有4個結構域，分別為B(1～29 aa)、C(30 ～41 aa)、A(42 ～62 aa)、D(63 ～70 aa)結構域。人類IGF-1包括6個外顯子、5個內含子，定位在12號染色體長臂。其結構與胰島素相似，同源性約為50%。IGF-1在腦中分布廣泛，是出生后大腦發育所必需的生長調節因子。

1.2 IGF-1的生物學特性 人體許多組織，如腎臟、腦、肺等都可以合成并分泌IGF-1，但在正常機體內主要由肝臟合成，因此，IGF-1主要存在于血液中。IGF-1的生理功能主要有:(1)促進生長發育。IGF-1主要調節機體出生后的生長發育。(2)促進細胞的增殖和分化。IGF-1通過自分泌和旁分泌機制對成骨細胞等的增殖、分化起調節作用。(3)促進物質代謝、葡萄糖的攝取及蛋白質與脂肪的合成，IGF-1對脂肪細胞的增殖、分化的影響比 IGF-2 強〔2〕。

在血液及組織液中IGF-1不是游離存在的，而是通過與其受體結合發揮生物學作用。人血液中IGF-1的含量主要通過GH-IGF-1軸調節，GH調節血液中IGF-1的含量，IGF-1通過負反饋調節GH水平。IGF-1和胰島素與IGF-1受體和胰島素受體產生交叉反應〔3〕，其原因為IGF-1受體和胰島素受體都是酪氨酸激酶活性的四聚體，具有顯著同源性。IGF結合蛋白(IGFBPs)是一類特異性蛋白，與IGF-1具有高度親和力，它能延長IGF-1的半衰期，是影響血液IGF-1含量的最直接因素。在組織中IGFBPs通過阻止IGF-1與其受體的結合來抑制IGF-1的作用。在血液循環中約99% 的IGF-1與其結合蛋白結合，IGFBPs磷酸化程度影響著它與IGF-1的親和力。此外，年齡、營養狀況、體重指數等都可影響血液中IGF-1的活性。一般認為IGF-1的生物活性受IGF-1R和 IGFBPs的調節。迄今發現IGFBPs有6位成員，即IGFBP1～6，其中IGFBP3對IGF-1活性影響最大。

IGF-1主要通過兩條受體后信號轉導通路即絲裂原激活的蛋白激酶 (RaS/MAPK)通路和磷脂酰肌醇-3激酶 (PI3K/Akt)通路，發揮促進蛋白質、核酸合成及碳水化合物代謝、介導細胞生長、發育及分化的作用〔4〕。IGF-1通過MAPK通路調節生長效應;PI3K通路是調節代謝效應，通過內皮一氧化氮合酶 (eNOS)將內皮NO生產與骨骼肌葡萄糖的攝取聯系起來。其作用機制可能歸因于其胰島素類似效用作用于PI3K通路。

2 IGF-1在缺血性腦血管病中的表達

2.1 IGF-1在缺血性腦血管病中腦組織內的表達 IGF-1在正常腦組織中主要是由神經元和神經膠質細胞分泌，當腦組織受損時，中樞神經系統中的巨噬細胞也可分泌內源性的IGF-1。IGF-1在垂體含量最高，其次是嗅球、上位腦干、小腦、紋狀體、海馬、低位腦干和腦皮質。在生理狀態下，中樞神經系統有廣泛的IGF-1免疫反應性和IGF-1 mRNA的表達，并發現IGF-1受體在蛋白、mRNA和DNA等不同水平廣泛存在于中樞神經系統，IGF-1在正常成熟的腦組織中呈廣泛的低水平表達。在腦組織發生缺血性損傷時，IGF-1在腦中的表達和分布均發生明顯改變〔5〕。吳紅瑛等〔6〕通過實驗研究發現腦缺血發生后，腦中IGF-1分泌增加，腦缺血再灌注3 d時IGF-1的含量達高峰，證實IGF-1主要作用于缺血缺氧性腦損傷灶的第二階段(遲發性細胞死亡階段)，對受損的神經細胞起保護和修復作用。7 d時IGF-1在梗死灶中心區和半暗帶區表達有所下降，這表明缺血再灌注可促進內源性IGF-1表達增加，但其維持時間并不長，這對于長時間缺血狀態下神經組織的自我保護和修復是不利的。Kooijam等〔7〕研究顯示在腦缺血急性期后，受損腦組織IGF-1 mRNA表達逐漸增加，到第5天達高峰，然后逐漸降低。Gustafson等〔8〕在研究腦缺血動物模型時，檢測IGF-1和IGF-1R mRNA的含量，發現缺血側腦組織IGF-1R mRNA在缺血3 d后明顯增加，然后迅速回落至缺血前水平，缺血后14 d再度明顯增加。這些研究結果證實腦缺血損傷后 IGF-1分泌增加。IGF-1的表達還與損傷程度有關，損傷較輕時IGF-1僅表達于大腦皮質組織，損傷較重時彌漫分布于整個受損半球。

2.2 IGF-1在缺血性腦血管病外周血中的表達 在正常生理狀態下，GH通過調節肝臟GH受體促進肝臟IGF-1基因的表達，從而促進IGF-1的合成和釋放。血清中的IGF-1濃度和血清中的GH在24 h內大致平行。急性缺血性腦卒中患者腦組織壞死、血管壁損傷、血腦屏障通透性增加，使體內的IGF-1發生了再分布，外周血中的IGF-1透過受損的血腦屏障進入腦內，對受累神經細胞起到保護作用〔9〕。大量研究表明，腦損傷可引起內分泌系統的顯著異常，腦卒中后機體對GH的需要量增多，組織內的分布改變、代謝清除率的增加以及神經營養因子分布的改變，均可影響血清IGF-1水平。Schwab等〔10〕研究發現在急性缺血性腦卒中患者中，外周血IGF-1水平明顯降低，可能與腦缺血缺氧后腦組織對IGF-1的需求增加、IGF-1組織分布由外周移向腦部、代謝清除增加及促GH軸的中樞抑制等多種因素有關。張鴻〔11〕等通過研究57例急性腦梗死患者血清IGF-1水平含量變化發現腦梗死患者血清IGF-1水平顯著下降，同時還發現血清IGF-1的下降程度與腦梗死的病灶大小及病情輕重程度均有明顯的相關性。Schwab等〔10〕研究發現急性缺血性腦卒中患者外周血IGF-1水平下降程度與腦損傷的程度呈正相關，梗死的范圍越大，病情越重，IGF-1的下降越明顯。Endres等〔12〕通過研究小鼠大腦中動脈閉塞及再灌注后血清中IGF-1的含量水平，發現血清中IGF-1水平與腦卒中治愈率呈負相關。分析其原因可能是腦梗死發生后，血清中IGF-1向腦內轉移，血清IGF-1含量下降，IGF-1下降越明顯，可能提示IGF-1轉移至腦內越多，這樣對受損腦組織的保護作用越強，因此腦梗死治愈率越高。也有研究表明，梗死灶的大小可能與IGF-1和IGFBP3水平有關，原因可能是腦梗死發生后，IGF-1和IGFBP3結合透過受損的血腦屏障，進入腦組織，導致血清IGF-1和IGFBP3水平顯著減低。IGF-1和IGFBP3在腦缺血區抑制神經元細胞凋亡，減少梗死面積或阻止梗死面積進一步擴大。上述實驗提示腦梗死急性期IGF-1對神經組織具有保護作用，故監測急性腦梗死患者的血清IGF-1水平可對腦梗死病情輕重及預后做出評估，如能尋找出IGF-1適宜的給藥途徑或者在某種干預下使腦組織IGF-1含量增加，將為腦缺血性疾病的有效治療帶來可期待的前景。

3 IGF-1在缺血性腦血管病中的保護作用

IGF-1是一種腦源性神經營養因子，在神經的生長發育中起著重要作用，包括維持神經元生長、抑制凋亡、促進分化、維持神經元興奮性等作用，并參與腦血管的生成〔13〕。腦組織受損傷時，IGF-1被激活，其在腦組織中的表達和分布發生顯著變化。IGF-1通過多種途徑發揮神經保護作用，包括誘導神經營養因子釋放，抑制性神經遞質，增加腦血流量，降低大腦溫度等，還可通過抑制中樞神經元凋亡而起中樞保護作用。血清高水平的IGF-1可以減少細胞凋亡率和壞死率，保護腦組織免受缺血造成的損害。劉薇等〔14〕等通過研究大鼠腦缺血后缺血中心區及半暗帶區IGF-1系統的變化，發現IGF-1系統在腦組織損傷后48 h達高峰，這種變化可能與腦缺血后IGF-1參與神經保護有關。孫海燕等〔15〕采用免疫組化(ABC法)檢測小腦各層缺血再灌注不同時間IGF-1的表達，結果表明 IGF-1對中樞神經系統具有較早的神經營養保護作用。Kooijman等〔7〕研究發現外源性IGF-1可以刺激神經細胞再生，進一步證實了IGF-1的神經保護作用。

IGF-1神經保護作用的機制目前尚不清楚，可能與以下因素有關:(1)IGF-1神經保護作用是通過其受體作用實現的。Guan等〔16〕在低氧缺血損傷后觀察到神經細胞壞死和凋亡，神經細胞表面IGF-1與IGF-1R結合明顯處細胞膜完整。IGF-1與IGF-1受體結合發揮生物效應，當腦內發生缺血時，IGF-1與IGF-1R結合顯著增加，激活PI3激酶和MAP激酶，起到信使的作用，將有絲分裂和代謝信號傳遞到細胞內，促進神經元和神經軸突生長。(2)抑制細胞凋亡。缺血缺氧致腦損傷時，神經元的死亡主要是遲發性細胞死亡，而IGF-1可以預防NO和N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受體介導的腦毒性作用，減少大腦皮層細胞的凋亡數量。(3)調節離子通道活性。近年來的研究表明IGF-1能通過調節通道活性發揮神經保護作用。張鳳軍等〔17〕通過研究 IGF-1對背根神經節(DRG)神經元谷氨酸(Glu)損傷的保護作用發現，IGF-1可通過減低鈣離子內流，抑制細胞凋亡，從而對Glu損傷的DRG神經元產生保護作用。(4)選擇性減少腦缺血損傷神經元死亡。如IGF-1可以保護基底核的膽堿能和一些γ-氨基丁酸能神經元。(5)許春花等〔18〕研究表明IGF-1有助于提高腦內超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低NO含量，從而減少脂質過氧化物的產生加強抗氧化能力，有利于減輕缺氧缺血后的神經元損傷。腦缺血后細胞內鈣增加、NO的產生在程序性死亡的形成中具有重要作用，機制可能與抑制鈣離子內流有關。

IGF-1還有促進神經、血管再生的作用。Zhu等〔19〕通過實驗研究表明應用IGF-1治療腦梗死能有效地促進神經和血管再生。

4 展望

IGF-1在缺血性腦血管病的動物實驗方面研究較多，但在缺血性腦血管病的臨床研究方面較少。IGF-1作為一種神經保護因子，為預測缺血性腦血病的發生、發展、預后提供了一定的參考價值。IGF-1有可能成為治療缺血性腦血管病的新手段，其應用于臨床的作用機制及不良反應等還有待進一步研究。

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