維持性血液透析患者并發肺動脈高壓的相關因素分析

白成麗，孫蔚明，郭一丹

心血管疾病是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者最常見的并發癥，肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PHT)作為心血管疾病表現之一，是患者死亡的獨立危險因素[1-2]。目前，MHD并發PHT的機制仍不清楚，本研究旨在觀察長期MHD人群中PHT的發生率及PHT發病影響因素，以期對MHD患者進行早期干預，提高其生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008—2012年在我科透析中心行MHD的終末期腎臟疾病(ESRD)患者84例，且診斷明確、資料完整；所有患者以動靜脈內瘺作為血管通路，血液透析時間在1年以上；均接受過相關實驗室檢查和超聲心動圖檢查，并測定肺動脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)。排除其他引起PHT的基礎疾病，包括各種先天性心臟病、心臟瓣膜病、慢性阻塞性肺病、肺間質病及系統性紅斑狼瘡、硬皮病、小血管炎等自身免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 詳細記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、原發病、透析齡、每周平均透析間期體質量增加的相對值(體質量增加的絕對值/干體質量×100%)、透析前收縮壓和舒張壓、血紅蛋白(Hb)、血漿清蛋白(ALB)、甲狀旁腺激素(iPTH)。所有資料為心臟彩超檢查同期數據，其中透析間期體質量增加的相對值、透析前血壓為近1個月的平均值。

1.2.2 超聲心動圖檢查和PHT的評估 超聲心動圖檢查使用Philips iE 33彩色多普勒超聲診斷儀，測量左心室收縮末期容積和舒張末期容積，得出左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、(于心尖四腔位測量)舒張早期和舒張晚期最大血流速度之比(E/A)，并測量PASP、心瓣膜鈣化等情況。PASP參照美國心臟超聲協會右心檢測指南(簡稱指南)[3]，使用連續多普勒超聲心動圖，經Bernoulli公式計算：PASP=4×右房室瓣反流峰值速度2+右房壓(根據下腔靜脈和吸氣變化率估計)。根據指南，將PASP>35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)定義為PHT。PHT可分為輕、中、重度：PASP 35～45 mm Hg為輕度；PASP 46～60 mm Hg為中度；PASP>60 mm Hg為重度。

1.2.3 方法 根據患者是否合并PHT，分為MHD合并PHT組(PHT組)和MHD不合并PHT組(非PHT組)，比較兩組患者的臨床資料、實驗室檢查指標及心臟超聲檢查指標；然后比較不同透析齡、原發病、臨床表現(按照歐洲心臟病協會2004年PHT診斷和治療指南中NYHA/WHO分級Ⅰ級：日常活動不受限制，日常體力活動不引起呼吸困難加重、疲乏、胸痛或者暈厥，定義為無癥狀；Ⅱ級及以上定義為呼吸困難)的患者PHT發生率及PASP；并分析MHD患者發生PHT的相關因素。

2 結果

2.1 臨床資料及實驗室檢查 84例MHD患者中，男41例，女43例；平均(67.4±13.4)歲；并發PHT者36例(42.9%)。PHT組患者透析齡、Hb水平與非PHT組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；而兩組性別構成、年齡、透析間期體質量增加的相對值、透析前收縮壓及舒張壓、血ALB及iPTH水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 不同透析齡、原發病、臨床表現的患者PHT發生率及PASP比較 不同透析齡組MHD患者PHT發生率及PASP比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中透析齡>5年組PHT發生率及PASP與透析齡<2年組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而透析齡>5年組與2～5年組比較，透析齡2～5年組與<2年組比較，PHT發生率及PASP間差異均無統計學意義(P>0.05)。原發病為糖尿病的MHD患者PHT發生率及PASP與非糖尿病患者比較，差異無統計學意義(P>0.05)。有呼吸困難的MHD患者PHT發生率及PASP與無癥狀者比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 心臟超聲檢查指標 PHT組患者PASP、左房內徑、左室舒張末內徑、主肺動脈內徑、右房內徑、LVEF及LVEF<50%、E/A>1、瓣膜鈣化比例與非PHT組比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表1 PHT組與非PHT組患者臨床資料及實驗室檢查指標比較

注：Hb=血紅蛋白，ALB=清蛋白，iPTH=甲狀旁腺激素，PHT=肺動脈高壓；*為χ2值

表3 PHT組與非PHT組心臟超聲檢查指標比較

注：LVEF=左室射血分數，E/A=舒張早期和舒張晚期最大血流速度之比；*為χ2值

2.4 MHD并發PHT的相關因素分析 將單因素統計分析得到的對PHT發生、發展可能有影響的因素，即透析齡、Hb、瓣膜鈣化、LVEF、E/A作為自變量，PASP為因變量(見表4)，進行Logistic回歸分析。結果顯示，Hb、瓣膜鈣化、E/A與MHD并發PHT有回歸關系(P<0.05，見表5)。

表2 不同透析齡、原發病、臨床表現的患者PHT發生率及PASP比較

Table2 Comparison of the frequency of PHT and PASP in patients with different duration of dialysis，with and without diabetes mellitus，with and without dyspnea

例數PHT〔n(%)〕PASP(mmHg)透析齡(年) <235 9(25.7) 32.8±10.2 2～52411(45.8) 39.6±17.5 >52516(64.0)*43.0±18.1* 檢驗統計量值8.853.55△ P值0.010.03 原發病 糖尿病3115(48.4)38.2±14.8 非糖尿病5321(39.6)37.5±16.1 檢驗統計量值0.610.20▲ P值0.430.84 臨床表現 有呼吸困難5027(54.0)41.0±17.0 無癥狀34 9(26.5) 33.0±11.9 檢驗統計量值6.26-2.55▲ P值0.01 0.01

注：PASP=肺動脈收縮壓；與<2年組比較，*P<0.05；△為F值，▲為t值，余檢驗統計量值為χ2值

表4 MHD并發PHT相關因素Logistic回歸分析賦值

表5 MHD并發PHT相關因素的Logistic回歸分析

3 討論

PHT在MHD人群中有很高的發生率，以心臟超聲作為PHT檢測手段，其發生率國外文獻報道為18.8%～68.8%[4-5]，國內文獻報道為25.2%～35.3%[6-7]，以右心導管測壓作為檢測手段，其發生率可高達77.0%[8]。本研究以心臟超聲作為PHT診斷方法，發現MHD患者中PHT發生率為42.9%，與國外文獻報道相似。考慮本研究為回顧性分析，臨床上有呼吸困難表現的患者往往進行了心臟超聲檢測而更多地被納入研究——本研究84例MHD患者中有呼吸困難表現者50例，占59.5%，而有呼吸困難者PHT發生率顯著高于無癥狀者(54.0%與26.5%)，故使研究對象整體PHT發生率較高。

MHD患者PHT發生的病因仍不清楚，推測多種因素參與PHT的發生和發展。PHT作為一種嚴重的、進展性的肺血管疾病，通常伴發貧血、容量負荷過多、左室舒張功能障礙、激素和代謝異常[9]，而上述情況在MHD中普遍存在。因此不難理解隨著透析病程的逐漸延長，各種因素持續作用，PHT發生率逐漸升高。盡管國內相關報道多顯示PHT發生與透析齡無關[6-7]，但本研究發現透析齡>5年者PHT發生率(64.0%)較透析<2年者(25.7%)顯著升高，與Oygar等[10]報道一致。目前國內尚無透析齡相關PHT發生率的報道，尚需大樣本前瞻性研究進一步證實。

MHD患者因貧血、透析間期容量負荷增加導致心臟高動力血液循環，同時動靜脈內瘺的使用造成明顯左向右分流，并且隨著時間的推移分流量增加，心輸出量升高最終超過肺循環的調節能力，使肺血管解剖及功能發生改變，導致PHT的發生。Havlucu等[11]對透析前期和透析后PHT患者隨訪7.5個月，發現透析前期患者肺動脈壓有升高趨勢，而短期規律血液透析后肺動脈壓明顯下降，認為與透析后貧血改善、容量負荷下降等因素有關。本研究入選的患者均使用動靜脈內瘺作為血管通路，透析時間均在1年以上，未發現透析間期體質量增加、透析前血壓與PHT發生相關，而PHT組Hb水平顯著低于非PHT組，回歸分析也顯示Hb降低與PHT的發生有關，考慮貧血使心輸出量代償性增加，從而促進了PHT的發生。

MHD患者并發甲狀旁腺功能亢進會導致肺血管鈣化、肺毛細血管僵硬度增加，可能是MHD并發PHT的原因之一。Floege等[12]研究過量的iPTH在慢性腎衰竭實驗狗肺血管鈣化發生中的作用，提出右心室功能異常由PHT所致，而PHT繼發于肺血管鈣化。本研究比較了PHT組和非PHT組患者血iPTH水平以及心瓣膜鈣化發生率，發現兩組血iPTH水平無顯著差異，但PHT組心瓣膜鈣化發生率較非PHT組顯著升高，回歸分析顯示瓣膜鈣化是MHD患者并發PHT的相關因素。兩項統計指標產生了不一致的結果，考慮同目前活性維生素D3在臨床廣泛使用、血iPTH水平呈現較大波動有關。我們認為心臟超聲提示心瓣膜鈣化情況較血iPTH水平能更好地反映繼發性甲狀旁腺功能亢進、轉移性鈣化的發生，但尚需進一步相關研究證實。

目前認為血管內皮結構損傷在PHT發生過程中起著重要作用。炎癥、缺氧、血流剪切力、遺傳易患者接觸某些藥物或病毒、內皮細胞基因突變等因素可使肺血管內皮組織受損，引起血管擴張劑和血管收縮劑比例失衡[10]，如一氧化氮(NO)/內皮素1(ET-1)比例失衡[13]，從而導致PHT發生。國外有研究發現MHD中糖尿病患者較非糖尿病患者PHT發生率高，因內皮功能失調廣泛存在于糖尿病患者中[14-15]。本研究發現原發病為糖尿病的MHD患者PHT發生率與非糖尿病組比較無顯著差異(48.4%與39.6%)，考慮PHT發生為多因素共同作用的結果，內皮功能失調僅為其中之一。

此外，本研究發現PHT組與非PHT組在左心室收縮功能(LVEF)和舒張功能(E/A)方面具有顯著差異，與國內外研究結果一致[6,16]；同時回歸分析顯示，左室舒張功能減退(E/A>1)可能與MHD發生PHT相關，推測可能因左室舒張功能減退使左心房壓力升高，進而促進PHT的進展。

MHD患者并發PHT起病較隱匿，而且其臨床表現常被基礎疾病所掩蓋，易被忽視。據統計，21%的ESRD患者在無明顯心肺疾病表現時就存在PHT[17-18]。本研究中無癥狀的MHD患者PHT發生率高達26.5%。因此對MHD人群定期進行多普勒超聲心動圖評估PHT的發生，并盡早干預貧血、轉移性鈣化等可能的影響因素，對改善透析患者生存預后有著重要意義。

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