阿爾茨海默病與血管性癡呆定量腦電圖波頻差異研究

徐 清，徐文煒，張玉琦，堵 強，陸春英，蔣幸衍，吳 越，朱建中，李鵬鵬

阿爾茨海默病(AD)是一種進行性、不能逆轉的以癡呆為主的大腦變性疾病。目前全球約有3 500萬人患有AD，在美國，約有530萬人患AD[1]，伴隨著腦血管疾病的增多，血管性癡呆(VD)已經成為僅次于AD的癡呆類型[2]。Zhang等[3]在北京、上海、成都、西安4個主要城市對55歲及以上老年人進行癡呆患病率調查，結果表明65歲以上老年人AD患病率男性為3.4%，女性為7.7%，總患病率為5.9%，65歲以上老年人VD患病率男性為1.4%，女性為1.2%，總患病率為1.3%。腦電圖(EEG)特別是定量腦電圖(QEEG)作為一種實用、簡便、價廉和無創傷工具，能夠反映大腦生物電活動的變化，可用于認識和監測疾病進展。以往研究發現AD、VD患者常規EEG的表現為δ和θ波活動增多，α和β波活動減少[4-7]，但δ和θ波增加的程度國內外尚無參考標準，隨著腦電圖儀器的發展，現可以對腦電圖進行定量分析，因此，本研究探討QEEG能否成為AD與VD鑒別診斷的有用工具，把視覺EEG和QEEG的有用性進行比較，對AD、VD智能損傷程度與視覺及QEEG異常程度之間的聯系進行分析，與正常老年人對照研究，探索AD與VD腦電圖波頻的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以無錫市精神衛生中心2012年3月—2013年2月的門診及住院患者為研究對象。AD組入組標準：(1)符合美國神經病學、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)[8]阿爾茨海默病診斷標準；(2)簡易智力狀態檢查量表[9](MMSE)≤24分；(3)缺血指數量表(HIS)≤4分；(4)年齡≥60歲；(5)右利手；(6)排除精神疾病(如抑郁癥、精神分裂癥)、神經系統疾病(如腦血管病、帕金森病、亨廷頓病、硬膜下血腫、正常顱壓腦積水、腦瘤)、其他影響認知功能的軀體疾病(如甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、煙酸缺乏、低鈣血癥、神經梅毒、HIV感染)，以及在2周內服用對EEG有影響的精神活性藥物。VD組入組標準：(1)符合美國國立神經系統疾病和卒中研究所與瑞士神經科學研究國際協會(NINCDS-AIREN)[10]血管性癡呆診斷標準；(2)年齡≥60歲；(3)MMSE≤24分；(4)HIS≥7分；(5)腦部CT或MRI示腦梗死灶證據；(6)目前和過去無明顯精神疾病(如抑郁癥、精神分裂癥)、神經系統疾病(如帕金森病、亨廷頓病、正常顱壓腦積水、腦瘤)、其他影響認知功能的軀體疾病(如甲狀腺功能減退、維生素B12或葉酸缺乏、煙酸缺乏、低鈣血癥、神經梅毒、HIV感染)，以及在2周內服用對EEG有影響的精神活性藥物。對照組為我院退休職工及社區老年人，對照組入組標準：(1)年齡≥60歲；(2)認知功能正常：無主觀記憶困難、詳細醫學檢查無記憶缺陷的證據；(3)MMSE≥26分；(4)腦部CT或MRI無異常發現；(5)目前和過去無明顯精神疾病、神經系統疾病以及其他影響認知功能的軀體疾病，2周內未服用對EEG有影響的精神活性藥物。研究對象均簽署知情同意書。AD組30例，其中男14例，女16例；年齡60～88歲，平均(72±9)歲；病程0.8～8.0年，平均(3.9±2.6)年；小學16例，中學10例，高中以上4例；MMSE(8.7±6.9)分。VD組30例，其中男10例，女20例；年齡62～94歲，平均(71±8)歲；病程0.8～6.0年，平均(3.6±2.7)年；小學15例，中學10例，高中以上5例；MMSE(10.9±5.1)分。對照組30例，其中男17例，女13例；年齡60～86歲，平均(68±7)歲；小學14例，中學9例，高中以上7例；MMSE(29.5±0.7)分。3組性別、年齡、文化程度間差異無統計學意義(P>0.05)；MMSE評分間差異有統計學意義(F=16.79,P<0.01),其中AD、VD組與對照組比較差異亦均有統計學意義(q值分別為16.39、19.64，P<0.01)；AD與VD組病程間差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得無錫市精神衛生中心倫理委員會的審核批準。

1.2 研究方法 定量腦電圖檢查方法：在安靜、半暗、電屏蔽檢查室內進行，受試者于上午早餐后，在保持安靜、閉目、舒適坐位狀態下檢測，由同一個腦電圖醫師進行檢查。采用北京太陽電子科技公司研制的SALAR1848型數字化腦電監護儀檢查，采用18電極4.3制神經掃描采集 EEG信號，用500 Hz頻率采集與常見Fz電極有關的0.15～70 Hz波段樣本，阻抗水平≤5 kΩ，描記時間20～25 min，記錄參數：速度3 cm/s，時間常數0.3 s，濾波30。選用頭皮盤狀電極，按國際10-20系統放置電極，做16導單極導聯采樣(FP1、FP2、F3、F4、C3、C4、P3、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6)，A1、A2為參考電極。將EEG分成額(FP1、FP2、F3、F4)、顳(F7、F8、T3、T4、T5、T6)、頂(P3、P4)、枕(O1、O2)、中央(C3、C4)、左額(FP1、F3)、左顳(F7、T3、T5)、左頂(P3)、左枕(O1)、左中央(C3)、右額(FP2、F4)、右顳(F8、T4、T6)、右頂(P4)、右枕(O2)、右中央(C4)電極區域進行分析；EEG信號以8 s為一個采樣單元，采集10個單元，對無偽差跡的信號進行分析。計算出各個頻帶的絕對功率值及(δ+θ)/(α+β)值。功率譜劃分：δ(0.8～4.0 Hz)、θ(4.0～7.8 Hz)、α(7.8～12.8 Hz)、β(13.0～20.0 Hz)，以(δ+θ)/(α+β)值作為觀察評估指標進行比較。

視覺EEG評分：按照傳統可見方式進行評定，采用Gawel等[11]的方法根據慢波數量將EEG分為8個等級：(1)1分(正常)：沒有慢波；(2)2分(邊緣狀態)：單個θ波(6～7 Hz)或持續時間<1 s的θ波達5%；(3)3分(微量變化)：短暫、零星的持續θ波(6～7 Hz)達5%～10%；(4)4分(輕度變化)：持續時間<1 s和1～3 s短θ波(4～7 Hz)達10%～20%；(5)5分(中度變化)：持續時間>3 s θ波達20%～30%和單個δ波；(6)6分(較大變化)：持續時間>3 s θ波和δ波達30%～40%；(7)7分(顯著變化)：持續時間>3 s θ波和δ波達40%～60%；(8)8分(嚴重變化)：持續時間>3 s的慢波>60%，或連續的慢波活動。視圖由一名不知道患者診斷的腦電圖醫師分析。認知功能評定：采用MMSE對所有入組者進行認知功能評定。

1.3 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，采用的統計方法有方差分析、成組t檢驗、配對t檢驗、χ2檢驗和Pearson相關分析，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組(δ+θ)/(α+β)值及視覺EEG評分的比較 3組在(δ+θ)/(α+β)值及視覺EEG評分上差異均有統計學意義(P<0.05)。其中AD組全腦、額葉、顳葉、頂葉、枕葉、中央、左額葉、左顳葉、左頂葉、左枕葉、左中央、右額葉、右顳葉、右頂葉、右枕葉、右中央的(δ+θ)/(α+β)值及視覺EEG評分與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；VD組除右顳葉及右中央，其余各觀察區域的(δ+θ)/(α+β)值與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，而視覺EEG評分兩組間差異無統計學意義(P>0.05)；AD組與VD組各觀察區域(δ+θ)/(α+β)值間差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 3組大腦各觀察區域左右對稱部位(δ+θ)/(α+β)值比較 VD組除枕葉，其余觀察區域(δ+θ)/(α+β)值左右間差異均有統計學意義(P<0.05)。AD組、對照組各觀察區域的左右對稱部位(δ+θ)/(α+β)值差異均無統計學意義(P>0.05,見表2)。

2.3 AD組、VD組MMSE評分與各區域(δ+θ)/(α+β)值、視覺EEG評分的相關性分析 AD、VD組MMSE評分與各區域(δ+θ)/(α+β)值、視覺EEG評分呈負相關(P<0.05，見表3)。

表1 3組(δ+θ)/(α+β)值及視覺EEG評分的比較

注：*為與對照組比較，P<0.05；EEG=腦電圖，AD=阿爾茨海默病，VD=血管性癡呆

表2 3組大腦各觀察區域左右對稱部位(δ+θ)/(α+β)值比較

表3 AD、VD組MMSE評分與各區域(δ+θ)/(α+β)值、視覺EEG評分的相關性

注：MMSE=簡易智力狀態評定

3 討論

傳統的腦電圖分析方法是采用目測分析法，只能進行定性分析或者半定量分析，難以滿足臨床及科研的需要。定量腦電圖功率譜分析技術是借助計算機，采用快速傅立葉轉換(FFT)等方法，將原始腦電圖腦電波幅隨時間的變化轉化為腦電功率隨頻率的變化，從而直接觀察α、β、θ、δ頻段腦電波的分布與變化情況[12]。具體方法為：通過數字化腦電圖/腦電地形圖儀按照常規方法采集腦電波后，人工選擇一定時間段具有代表性的原始腦電波，借助計算機進行快速傅立葉轉換，將腦電圖信號從時域轉換到頻域，即可得到腦電功率隨頻率變化的頻譜圖(表)。本研究中數據計算的方法是腦電圖信號采集后借助計算機軟件行快速傅立葉轉換得出每個頻帶的絕對功率值。由于絕對功率在個體中變異甚大，很難制定一個完善的診斷標準。相對功率值也就是各腦區某一頻段值占總功率值的百分比，這樣可以使各個頻段處于同一基線水平，消除干擾，是一個比較穩定的指標。Gawel等[11]也采用相對功率值作為腦電圖觀察指標。

AD最顯著的特征是膽堿能神經元突觸的退行性改變，這種改變與癡呆的嚴重性相關聯。在AD的早期由于老年斑塊的積蓄和神經纖維的纏結導致神經元的萎縮，繼而使乙酰膽堿轉移酶的含量下降58%～90%。結果使乙酰膽堿水平降低，特別是在顳葉。根據膽堿能理論，突觸膽堿平衡失調是癡呆的病理基礎。VD患者的腦組織病變可為彌漫性，多數局限性或多發腔隙性，可為皮質損害，或以皮質下病變為主，尤其是左側皮層缺血及丘腦、海馬的缺血改變密切相關，其機理可能為大腦皮質區是語言、記憶、命令、人格、認知功能的中樞，這些重要部位受損，可導致廣泛神經細胞衰變而出現智能障礙，受損腦組織越多癡呆癥狀越重。EEG改變可反映由各種原因造成的大腦電生理變化和功能性異常，是腦細胞功能的最直接反映，對了解腦功能及病情變化有著重要價值[13]。EEG基本節律減慢是腦功能衰退的重要標志之一，彌漫性慢波增加，θ波和δ波頻帶能量值相對增高，可能與大腦神經元代謝降低、神經纖維傳導速度變慢，神經元退化變性和缺失有關。EEG信號反映了突觸電位的變化，乙酰膽堿功能下降是突觸電位同步紊亂的重要原因，腦的病理性活動可能以慢波形式來反映乙酰膽堿的不足[14]。Court等[15]研究發現VD患者腦脊液中的乙酰膽堿下降40%。隨著癡呆程度的加重，慢波數量增加更為突出。以往研究發現AD、VD患者常規EEG的表現為δ和θ波活動增多，α和β波活動減少[4-7]，因此，本研究采用(δ+θ)/(α+β)值作為觀察指標。(δ+θ)/(α+β)值增大，表示慢波頻帶的增多或快波頻帶的減少。反之，(δ+θ)/(α+β)值減小，可以理解為慢波頻帶的減少或快波頻帶的增多。定量腦電圖功率譜分析技術可以觀察各頻段腦波的功率信息，可以對腦波進行定量分析，是傳統腦電圖分析方法的重要補充與改進，是臨床科研的得力手段，但必須與原始腦電圖記錄相結合，否則會得出錯誤的結論，故本研究引入了Gawel采用的8級評分。

本研究發現，AD組各觀察區域的(δ+θ)/(α+β)值高于對照組，VD組除右顳葉及右中央，其余各觀察區域的(δ+θ)/(α+β)值高于對照組，提示AD、VD患者δ和θ波活動增多，α和β波活動減少，這與既往研究一致[4-7]。AD組與VD組各觀察區域(δ+θ)/(α+β)值無差異；在大腦各觀察區域左右對稱部位(δ+θ)/(α+β)值比較中，VD組左額葉、左顳葉、左頂葉及左中央(δ+θ)/(α+β)值高于右側對稱部位，這與VD患者左側皮層缺血損傷改變多見病理特點一致，而AD組、對照組各觀察區域的左右對稱部位(δ+θ)/(α+β)值無差異，提示對AD、VD的鑒別診斷中有重要意義。AD組的視覺EEG評分高于對照組，VD組與對照組視覺EEG評分無差異，AD組、VD組MMSE得分與視覺EEG評分呈負相關，提示視覺EEG評分可協助判斷癡呆程度，但對AD、VD的診斷、鑒別無幫助，這與Gawel等[11]的研究結果一致。AD、VD組MMSE得分與各區域(δ+θ)/(α+β)值負相關，提示患者MMSE得分越低、癡呆程度越嚴重，其EEG的慢節律改變程度就越明顯，這與國內外其他學者的研究結果大致吻合[5,16-17]，提示定量腦電圖能客觀地反映AD、VD患者腦功能的損害程度，對臨床診斷和判斷癡呆程度有重要的作用。

定量腦電圖將原始腦電圖數量化，克服了傳統的肉眼分析的主觀性判斷，使腦電圖的結果能用定量數字進行表達[18]，與常規腦電圖相比更簡單、客觀、量化。腦電圖檢查雖不及CT或MRI的定位、定性準確率高，不能作為診斷AD、VD的惟一依據，但定量腦電圖作為一種無創的功能性檢查方法，大多數情況下腦電圖異常的部位常提示腦部的病灶部位，因此定量腦電圖檢查對病灶定位和定側仍有重要的意義[19-21]，且可了解患者的腦功能狀態，判斷患者腦功能性損害程度。腦梗死一般要24～72 h后，梗死區的組織水腫、壞死，CT方可表現為急性梗死灶。在梗死發生24 h內，腦生理功能有損害但尚無明顯結構性改變時，EEG檢查就已能在梗死相應區內出現異常改變[22-23]，因而病變早期EEG檢查自有其較明顯的優勢。其變化往往先于形態學的改變，變化的嚴重程度與腦組織的損傷程度成平行。

綜上所述，定量腦電圖對AD、VD早期診斷、鑒別診斷及病情監測有重要的價值，且其操作簡單、費用低、指標客觀量化，值得在基層醫院推廣。

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