腎病綜合征的抗凝治療

韓香等

腎小球疾病因免疫炎癥損傷或代謝異常，常常導致內皮細胞損傷、活化，進而引起血小板活化和凝血-纖溶平衡紊亂。而腎病綜合征狀態下，伴隨大量尿蛋白導致的抗凝因子丟失，以及低蛋白血癥刺激肝臟凝血因子增多，都將加重凝血-纖溶平衡紊亂，產生凝血亢進狀態，不僅引發血栓、栓塞性疾病，加重腎臟組織缺血，而且凝血酶可直接促進腎臟細胞增殖，上調炎癥因子的表達，參與腎臟生理病理變化。因此，抗凝治療作為腎病綜合征的重要輔助治療，不但可以防治腎病綜合征患者的血栓栓塞性疾病，而且更重要的是可以減輕腎臟病變，降低蛋白尿，保護腎臟。血栓是腎病綜合征最常見的并發癥。常見于靜脈血栓栓塞癥（VTE）、深靜脈血栓（DVP）、肺栓塞（PE）。其中50%DVP患者有無癥狀PE，而80%PE患者有DVP。NS合并腎靜脈血栓（RVT）21.4%，肺栓塞14%，膜性腎病并發RVT 30%～45%。

腎變病綜合征是指由多種病因引起的，以腎小球基膜通透性增加伴腎小球濾過率降低等腎小球病變為主的一組綜合征臨床具有四大特點：①大量蛋白尿超過3.5g/日，可有脂質尿；②低白蛋白血癥血清白蛋白<30g/L；③高脂血癥；④水腫根據不同病因和病理將本征分為3類：即原發性腎病綜合征先天性腎病綜合征、繼發性腎病綜合征。腎病綜合征典型表現為大量蛋白尿、水腫伴或不伴有高脂血癥診斷標準應為大量蛋白尿和低蛋白血癥。大量蛋白尿是腎小球疾病的特征，在腎血管疾病或腎小管間質疾病中出現如此大量的蛋白尿較為少見。由于低蛋白血癥、高脂血癥和水腫都是大量蛋白尿的后果，因此認為，診斷的標準應以大量蛋白尿為主。

腎病綜合征患者凝血亢進的機制

免疫炎癥損傷或代謝異常引起腎組織病變的同時誘發凝血活化。免疫炎癥引起補體活化，內皮細胞損傷或剝離，導致腎小球基底膜破壞，膠原暴露，結合、激活凝血因子Ⅻ，啟動內源性凝血途徑，而且免疫炎癥引起的腎小球內T淋巴細胞浸潤，可活化單核細胞、巨噬細胞、釋放凝血活化因子，啟動外源性凝血途徑。損傷的內皮細胞一方面主導炎癥細胞向組織損傷和感染部位聚集，加重炎癥反應，另一方面分泌血小板活化因子，促進血小板黏附和聚集，抑制血栓調節蛋白的表達，使內皮細胞脫落喪失抗凝作用，分泌PAI-1抑制纖溶系統活化，從而導致血液高凝狀態。

腎病綜合征狀態加重凝血狀態：腎病綜合征狀態下，伴隨大量尿蛋白丟失，抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S等抗凝因子喪失，低蛋白血癥刺激肝臟合成脂蛋白，纖維蛋白和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子的增多，加重腎病綜合征患者凝血過程活化，加重凝血亢進過程。

腎病綜合征患者常用抗凝藥物的作用機制

華法林為香豆素類口服抗凝藥，它可阻斷維生素K環氧化物轉變為輕醌形式，致使這些凝血因子的羧化作用產生障礙，導致產生無凝血活性的Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子前體，從而抑制血液凝固。用藥期間應定時測定凝血酶原時間保持25～30秒。

潘生丁具有抗血栓形成作用，它可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高濃度時（50μg/ml）可抑制血小板的釋放反應，并能增強前列腺E1的抗血栓作用，但往往因較嚴重的頭暈頭痛，使患者在未用到足量藥前就不得不減量或停藥。因此，有人提議為避免上述不良反應，潘生丁的初劑量25～50mg，以后逐漸增加75～100mg。

肝素作為抗凝血酶Ⅲ的的輔助因子，能增強凝血酶Ⅲ與凝血酶，活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽釋放酶結合，抑制其活性，在肝素的存在下，凝血酶Ⅲ和Ⅶa結合，抑制組織因子/Ⅶa復合物的形成，低分子肝素僅具有抗凝血酶Ⅲ的結合點，抑制凝血因子Ⅹa活性，從而阻斷凝血酶的生成，阻斷凝血過程，但不具有凝血酶的結合點，不能增強凝血酶Ⅲ對凝血酶直接抑制作用，使用后者出血的風險較普通肝素明顯減少。

肝素和低分子肝素除具有抗凝作用外，還具有抗炎作用、抑制免疫復合物介導疾病的作用、調節細胞增殖、擴張血管和降低血壓、影響脂質代謝；此外還具有補充腎小球基底膜陰離子電荷，減少尿蛋白以及利尿作用，對腎病綜合征有治療作用。

腎病綜合征抗凝治療的目的和時機

腎病綜合征抗凝治療的目的：①抑制腎病綜合征患者凝血活化，減輕凝血酶引發的細胞增殖、炎癥反應導致腎組織損傷、纖維化；②補充腎小球基底膜陰離子電荷，減少尿蛋白；③抑制腎小球微血栓形成，改善腎組織缺血；④抑制深靜脈血栓形成，減輕腎小球內壓；⑤防止肺栓塞等血栓性疾病。

腎病綜合征抗凝治療的適應證：①活動期腎病綜合征，特別是合并急性腎衰的患者；②病理診斷為急進性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、局灶節段性腎小球硬化、狼瘡性腎炎、溶血尿毒綜合征、妊娠高血壓綜合征；③腎臟病理診斷中出現新月體形成、腎小球囊粘連、毛細血管內微血栓形成的患者；④實驗室檢查：低補體血癥、活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和國際標準化比值縮短，或尿，血D-二聚體水平升高的患者。

腎病綜合征抗凝治療的時機：①凝血亢進是伴隨腎病綜合征發病就出現病理生理過程，加重腎組織損傷，促進疾病的進展，因此抗凝治療在腎臟損傷時就應該開始實施。②血清白蛋白≤20g/L狀態下，提示腎病綜合征病情嚴重，尿蛋白大量丟失，凝血酶Ⅲ抗凝因子喪失過多，血中纖維蛋白原和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子明顯增多，具有較強血栓栓塞性疾病發生的風險，此時抗凝治療對于腎組織損傷，已經為時已晚。③無論是肝素還是低分子肝素的抗凝作用都依賴凝血酶Ⅲ的存在，只有血清凝血酶Ⅲ≥50%時肝素或低分子肝素才有較強的抗凝作用。當血清白蛋白≤20g/L，說明血清白蛋白丟失過多，血清濃度降低50%，而凝血酶Ⅲ的分子量和血清相似，說明凝血酶Ⅲ也降至50%，此時，肝素或低分子肝素的抗凝作用都將明顯下降，達不到有效的抗凝療效。

因此，基于以上原因腎病綜合征患者的抗凝治療應早期實施。此外，因腎病綜合征患者個體狀態差異，應制定個體化的抗凝治療方案。