人參皂苷Rg3對胃癌肝轉移患者血清VEGF的影響

景元明 葉民峰 徐關根 陶 鋒 浙江省紹興市人民醫院胃腸外科 紹興 312000

人參皂苷Rg3對胃癌肝轉移患者血清VEGF的影響

景元明 葉民峰 徐關根 陶 鋒 浙江省紹興市人民醫院胃腸外科 紹興 312000

胃癌 肝轉移 人參皂苷Rg3 VEGF

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，肝轉移發生率高，是影響預后的主要因素之一。腫瘤血管生成是胃癌生長與轉移的重要條件，需要多種因素調節[1]，而血管內皮細胞生長因子（VEGF）是目前已知最強的直接作用于血管內皮細胞的生長因子，與腫瘤的復發、轉移及預后密切相關[2]。人參皂苷Rg3是一種人參二醇類四環三萜皂苷，分子式C42H72O13，分子量785.02，為我國自主開發的新型重組人血管內皮抑素，具有多靶點抗腫瘤血管生成作用。本研究以人參皂苷Rg3和（或）化療治療胃癌肝轉移患者56例，觀察患者血清VEGF水平變化，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年2月—2011年12月我院收治胃癌肝轉移患者56例，入組標準:①經病理確診為胃癌且腹部增強CT提示肝轉移患者，均為初治或胃癌手術后肝轉移患者，近3個月內未行放療及化療治療；②Karnofsky評分≥70分;③無嚴重心臟病、高血壓、神經系統疾病及糖尿病史;④肝、腎功能及血常規正常；⑤預計生存期≥3個月。賁門癌11例，胃體癌17例，胃竇癌25例，胃角癌3例；腺癌37例，黏液腺癌17例，腺鱗癌1例，未分化癌1例。隨機分為對照組、治療組各28例，兩組間基線資料差異無統計學意義，見表1。另以門診淺表性胃炎患者20例為正常組，平均年齡37.43歲，空腹采抗凝外周血3mL，離心分離血清，-20℃凍存待測。

表1 兩組一般資料比較 例

1.2 治療方法 對照組予FOLFOX4方案：奧沙利鉑85mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250mL，第1天，靜脈滴注2h；亞葉酸鈣200mg/m2，第1、2天，靜脈滴注2h；5－Fu 400mg/m2靜脈推注，隨后600mg/m2，第1、2天，靜脈持續輸注22h，每2周為1個周期。治療組:參一膠囊（主要成分：人參皂苷310mg/粒）1次2粒，1天2次，同時聯合FOLFOX4方案，藥物劑量和用法同對照組。兩組化療前均應用格拉司瓊止吐，在觀察期間均嚴格避免冷刺激，包括冷飲及接觸冰冷物品等。2個周期治療后作療效評價，以患者治療前后CT進行對照比較。

1.3 血清標本采集及VEGF檢測 采用雙抗體夾心ELISA法。人VEGF（165型）ELISA試劑盒購自美國R&D公司（貨號：F03091）。化療前和化療2周期后清晨空腹采外周靜脈血3mL，室溫靜置1h 3500r/min離心5min，分離出的血清，取上清液存放-20℃冰箱保存待測。

1.4 統計學方法 全部資料應用SPSS 13.0統計軟件進行統計分析，采用t檢驗和χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 療效標準 按RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標準[3]評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和疾病進展（PD），以CR+PR計算有效率（RR）。

2.2 結 果 56例胃癌肝轉移患者血漿可溶性VEGF水平為（312.35±107.33）pg/mL，顯著高于正常組的（46.72±5.26）pg/mL（P＜0.01）。治療組CR+PR 16例（57.14%），SD 4例，PD 8例。對照組CR+ PR 11例（39.29%），SD 6例，PD 11例。治療組及對照組治療有效（CR+PR）的患者中，治療后可溶性VEGF水平均明顯低于治療前，兩者組內及組間差異均有統計學意義（P均＜0.05）。兩組治療后療效評價為SD的患者，治療前后血漿VEGF水平無顯著變化，差異無統計學意義（t＝0.38 vs t＝0.24，P＞0.05）。兩組治療后療效評價為PD的患者，血漿VEGF水平均明顯高于治療前，差異有統計學意義（P均＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后VEGF水平變化（±s）pg/mL

表2 兩組治療前后VEGF水平變化（±s）pg/mL

組別治療組對照組n/例16 11 CR+PR治療前296.84±114.45 325.26±124.46 SD治療后194.72±90.25*△247.95±101.35*n/例46治療前330.38±132.47 279.25±138.29治療后320.67±132.48 295.34±119.84 n/例8 11 PD治療前303.21±113.94 317.76±127.94治療后389.72±97.94* 369.77±134.03*

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

3 討論

腫瘤血管新生是惡性腫瘤生長和轉移的前提。由于腫瘤誘發的新生血管基質不完善、血管壁很薄，瘤細胞易穿透到血管內轉移到遠隔部位，形成微小轉移。VEGF是腫瘤血管形成最重要的因子之一，能促進血管內皮細胞的分化、增殖和遷移，有利于腫瘤細胞脫落入血管或向鄰近纖維蛋白和結締組織基質擴散，為腫瘤的浸潤、轉移創造條件。同時可促進淋巴內皮細胞的生長［4］。在多種惡性腫瘤的相關研究中，均發現VEGF的高表達與腫瘤的生長、轉移及浸潤有關，胃癌患者血清VEGF水平也同樣升高，這在中晚期胃癌中表現尤為明顯[5]。內皮抑素是目前活性最強的血管生成抑制劑，人參皂苷Rg3是在內皮抑素N端添加了9個獨特氨基酸序列，其藥效及穩定性均得到明顯提高，可抑制腦部腫瘤患者血清可溶性VEGF的表達水平［6］。國內莫乃新等[7]研究發現口服人參皂苷Rg3聯合絲裂霉素C膀胱內灌注可明顯降低淺表性膀胱癌患者術后血清VEGF水平。參一膠囊具有培元固本、補益氣血作用，與化療配合用藥，有助于提高原發性肺癌、肝癌的療效，可改善腫瘤患者的氣虛癥狀，提高機體免疫功能。李曉輝等[8]研究發現參一膠囊聯合化療能降低晚期大腸癌患者的VEGF水平，而在胃癌研究方面鮮見報道。

本研究表明，胃癌肝轉移患者VEGF水平明顯升高，化療對VEGF的表達起到抑制作用，在療效為CR+PR的患者中，聯合使用人參皂苷Rg3的治療組患者VEGF水平下降較單純化療對照組更為明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示人參皂苷Rg3聯合化療對胃癌肝轉移患者VEGF的蛋白表達有顯著抑制作用。其機制可能是通過影響血管內皮生長因子受體（VEGFR），阻止VEGF與內皮細胞結合，下調VEGFmRNA和蛋白表達，阻斷VEGF受體的信號轉導，從而抑制VEGF介導的內皮細胞遷移和血管生成。提示VEGF在胃癌肝轉移過程中起重要作用，使用VEGF選擇性抑制劑人參皂苷Rg3是防治胃癌肝轉移的可行性途徑之一。

［1］Iordache S，Saftoiu A，Georgescu CV，et al.Vascular endothelial growth factor expression and microvessel density--two useful tools for the assessment of prognosis andsurvival in gastric cancer patients［J］.Gastrointestin Liver Dis，2010，19（2）：135-139

［2］陳明祥，李揚，呂俊明，等.胃癌肝轉移患者治療過程中血管內皮細胞生長因子水平的變化［J］.南京醫科大學學報（自然科學版），2011，31（11）：1653-1655

［3］Ferrer Puchol MD，Parra C，Esteban E，et al.Comparison of doxorubicin-eluting bead transarterial chemoembolization（DEB-TACE）with conventional transarterial chemoembolization（TACE）for the treatment of hepatocellular carcinoma［J］.Radiologic，2011，53（3）：246－253.

［4］Yancopoulos GD，Davis S，Gale NW.Vascular-specific with factors and blood vessel formation［J］.Nature，2000，407（6801）：242-248.

［5］張惠潔，郭衛東，牛德森，等.中晚期胃癌介入干預前后血清MG7-Ag、sIL-6R、VEGF的變化［J］.中國實驗診斷學，2010，5：853-856.

［6］Samoto K，Ikezaki K，Ono M，et al.Expression of vascular endothelial growth factor and its Possible relation with neovas-cularization in human brain tumors［J］.Cancer Res，1995，55（5）：1189-1193.

［7］莫乃新，常寶元，呂忠，等.口服人參皂苷Rg3聯合絲裂霉素C膀胱內灌注對淺表性膀胱癌術后血清VEGF的影響［J］.中國臨床醫學，2010，17（5）：727-728

［8］李曉輝，李軍民，馮秋霞，等.參一膠囊聯合化療對晚期大腸癌VEGF的影響［J］.中國醫學工程，2012，20（1）：146-147.

修回日期：2012-07-18

2012-05-03