α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床分析

楊 靜

（江蘇省海門市第五人民醫(yī)院普內(nèi)科，江蘇 海門 226131）

α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床分析

楊 靜

（江蘇省海門市第五人民醫(yī)院普內(nèi)科，江蘇 海門 226131）

目的 觀察α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺在2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變（DPN）的老年患者治療中的作用。方法 選擇2型糖尿病合并周圍神經(jīng)病變69例，隨機(jī)分為甲鈷胺治療組、α-硫辛酸治療組，雙藥聯(lián)合治療組，所有患者均予糖尿病飲食控制，胰島素強(qiáng)化治療控制血糖基礎(chǔ)。甲鈷胺單藥對照組使用甲鈷胺1mg加液靜滴，-硫辛酸單藥治療組使用α-硫辛酸 0.6g加液靜滴，聯(lián)合用藥治療組在甲鈷胺1mg基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸0.6g靜滴。治療用藥方案均為每日一次，療程6周，觀察臨床療效。結(jié)果 α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療組與單藥治療相比，有效率差異有顯著性（P＜0.05）。結(jié)論 α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺可有效治療老年2型糖尿病周圍神經(jīng)病變。

α-硫辛酸；甲鈷胺；糖尿病周圍神經(jīng)病變

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2型糖尿病周圍神經(jīng)病變住院患者69例：①均符合2012年美國糖尿病協(xié)會建議標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)口服降糖藥和（或）胰島素治療穩(wěn)定2個月以上，空腹血糖＜8.0mmol/L、糖化血紅蛋白HbA1C＜7.5%；簽署知情同意書。②DPN符合以下標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)性神經(jīng)痛和麻木等神經(jīng)病變癥狀，四肢感覺異常，呈灼熱痛、刀割樣、蟲咬樣、針刺樣疼痛，常伴夜間加重；③肌電圖誘發(fā)電位儀測定神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerves conduction velocity，NCV）評估周圍神經(jīng)傳導(dǎo)障礙；④排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者；嚴(yán)重的肝腎損害或心腦血管疾病者；患有其他神經(jīng)病、肌病引起間歇性跛行、缺血性潰瘍或局部缺血的周圍血管病；未按規(guī)定用藥，無法評估療效影響療效者，或因其他因素未能合作者。其中男35例，女34例，年齡63.4～78.3歲，兩組患者在年齡、性別、體質(zhì)量、血糖控制等方面無顯著性差異，具有可比性。

1.2 治療方法

患者入院后給予糖尿病飲食控制，胰島素強(qiáng)化治療控制血糖，輔以降壓、調(diào)脂、改善微循環(huán)等綜合治療。隨機(jī)分為三組，每組23例：甲鈷胺單藥對照組使用甲鈷胺 1mg加液靜滴，1次/天，6周為1個療程；α-硫辛酸單藥治療組使用α-硫辛酸 0.6 g加液靜滴，1次/天，6周為1個療程；雙藥聯(lián)合治療組在甲鈷胺 1mg基礎(chǔ)上加用α-硫辛酸0.6 g靜滴，1次/天，6周為1個療程。

1.3 療效判斷

顯效：自覺癥狀消失，跟腱反射基本恢復(fù)正常，NCV增加＞5 m/s或恢復(fù)正常；有效：自覺性癥狀減輕，跟腱反射好轉(zhuǎn)，NCV增加＜5 m/s；無效：自覺癥狀無改善或加重，跟腱反射無好轉(zhuǎn)，NCV無變化。顯效和有效例數(shù)與總例數(shù)之比為總有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

見表1。

表1 病例療效結(jié)果

3 討 論

高血糖是導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變（DPN）的主要原因。DPN確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，是多因素共同作用的結(jié)果包括代謝紊亂，血管損傷，神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏，細(xì)胞因子異常，氧化應(yīng)激和免疫因素等均發(fā)揮作用糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制未明，2001年Brownlee教授提出的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說獲得公認(rèn)[1]，該學(xué)說認(rèn)為氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥的共同致病機(jī)理。多元醇和己糖胺通路代謝增強(qiáng)、糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C和NF-kB激活等，均可介導(dǎo)氧化應(yīng)激，活性氧介質(zhì)（ROS）增加，引起神經(jīng)損傷。氧化應(yīng)激可損傷神經(jīng)營養(yǎng)血管內(nèi)皮功能，致糖尿病大鼠模型坐骨神經(jīng)的內(nèi)膜小動脈舒張功能障礙，血流動力學(xué)改變，繼而神經(jīng)缺血、缺氧，可能與其加快一氧化氮（NO）的滅活有關(guān)；活性氧介質(zhì)也可直接毒性作用，損傷神經(jīng)元DNA、神經(jīng)蛋白、神經(jīng)脂質(zhì)，阻礙軸突及信號傳導(dǎo)；還可致神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)生長因子和睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子等的減少，從而減弱受損神經(jīng)纖維的再生能力。2008年發(fā)表在《新英格蘭雜志》的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[2]強(qiáng)化降糖治療仍然無法阻止糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展，這是因?yàn)樘悄虿』颊唛L期高血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺血、缺氧，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)損傷，因此，抗氧化應(yīng)激成為治療糖尿病神經(jīng)病變的重中之重。

甲鈷胺（methylcobalamin）為維生素B12的甲基化活性制劑，促進(jìn)葉酸的利用和核酸代謝，能促進(jìn)軸突運(yùn)輸功能和軸突再生，對神經(jīng)退變具有抑制作用，在臨床上主要用于糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變。α-硫辛酸（Alpha Lipoic Acid，LA）是一種獨(dú)特的氧化還原雙向的氧化應(yīng)激的強(qiáng)效抑制劑[3]，作為丙酮酸脫氫酶和α戊二酸脫氫酶一線粒體酶系復(fù)合物的輔助因子起作用，在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為還原型二氫硫辛酸，其所具備的強(qiáng)氧化劑作用不僅可清除體內(nèi)的多種活性氧介質(zhì)，還可再生其他抗氧化劑，通過阻抑神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，擴(kuò)增神經(jīng)營養(yǎng)血管內(nèi)血流量，增加Na+-K+-ATP酶活性等。硫辛酸作為強(qiáng)有力的抗氧化劑，可以清除氧化應(yīng)激產(chǎn)物，再生其他抗氧化劑，從而有效緩解糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀。

神經(jīng)傳導(dǎo)速度是用于評估神經(jīng)傳導(dǎo)功能的一項(xiàng)臨床常用診斷技術(shù)，包括運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度與感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測定。運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的異常表現(xiàn)為傳導(dǎo)速度減慢和波幅降低。Yaqub[4]等最早將43例平均病程為9年的糖尿病神經(jīng)病變患者隨機(jī)分配到甲鈷胺組和安慰劑組，半年后發(fā)現(xiàn)，甲鈷胺組疼痛等軀體感覺癥狀和自主神經(jīng)癥狀評分較安慰劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度沒有明顯差異。

本研究結(jié)果顯示：作為經(jīng)典治療藥物，甲鈷胺或α-硫辛酸單藥治療均可改善糖尿病周圍神經(jīng)病變，但相比甲鈷胺作為甲基化活性制劑，α-硫辛酸通過清除多種細(xì)胞內(nèi)氧自由基，恢復(fù)線粒體功能，有利于維生素E和谷胱甘肽的再生，從而減輕神經(jīng)組織的氧化應(yīng)激，維持神經(jīng)內(nèi)膜血流和神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從整體上改善血管內(nèi)皮功能，因而有效率及顯效率均高于甲鈷胺，單藥效果優(yōu)于甲鈷胺。而聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺及α-硫辛酸的治療糖尿病神經(jīng)病變有效率達(dá)到91.3%，顯效率達(dá)65.21%，總有效率為90%，高于α-硫辛酸單藥以及甲鈷胺單藥治療組，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分析其機(jī)制可能如下：α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺后，甲鈷胺作為蛋氨酸合成酶的輔酶，較普通維生素B12更容易進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞器，參與腦細(xì)胞和脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成，可促進(jìn)硫辛酸在生物體內(nèi)加速轉(zhuǎn)化為還原型二氫硫辛酸，清除體內(nèi)的多種活性氧介質(zhì)，再生其他抗氧化劑。進(jìn)一步通過阻抑神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，擴(kuò)增神經(jīng)營養(yǎng)血管內(nèi)血流量，增加Na+-K+-ATP活性等機(jī)制，從而提高甲鈷胺的促神經(jīng)纖維興奮性，恢復(fù)終極板電位誘導(dǎo)。而患者糖尿病周圍神經(jīng)病變所造成的四肢麻木，疼痛等癥狀得到明顯改善，部分恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，具有一定的臨床意義。該研究結(jié)果表明：短期靜脈應(yīng)用抗氧化劑硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療，可以顯著改善患者的神經(jīng)病變的癥狀，神經(jīng)傳導(dǎo)速度。究其機(jī)制，雙藥聯(lián)合藥后機(jī)制互補(bǔ)，更為有效地治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變，值得臨床上進(jìn)一步深入研究。

[1] Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications:a unifying mechanism[J].Diabetes. 2005,54(6):1615-1625.

[2] The ADVANCE Collaborative Group.Intensive Blood Glucose and Vascular Outcome in Patinents with Type 2 Diabetes[J].N Eng Med,2008,358:2560-2572.

[3] Hosseini A,Abdollahi M. Diabetic neuropathy and oxidative stress: therapeutic perspectives[J].Oxid Med Cell Longev,2013,2013:168039.

[4] Yaqub BA,Siddique A,Sulimani R. Effects of methylcobalamin on diabetic neuropathy [J].Clin Neurosurg,1992,94(2):105-111.

R587.2

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1671-8194（2013）34-0194-02