應用線性探針技術與傳統藥敏試驗檢測耐藥結核病的成本比較

李強 夏輝 歐喜超 趙冰 逄宇 趙雁林

中國是全球22個結核病高負擔國家之一，也是全球27個耐藥結核病高負擔國家之一。中國耐多藥肺結核防治管理工作方案要求在地市級定點醫療機構開展耐藥肺結核診斷，目前我國常規應用培養和藥 物 敏 感 性 試 驗 （drug susceptibility testing，DST）檢測結核分枝桿菌對抗結核藥物的耐藥性，耗時長達3個月。基于分子生物學的線性探針（line probe assay，LPA）快速檢測方法可在1～2d診斷出耐藥結核病，靈敏度和特異度高［1－3］，大大縮短了耐藥結核病的報告時間，被WHO推薦用于耐多藥結核病患者的診斷［4］。

商業化的LPA試劑在市場上價格較高，且LPA檢測對實驗室條件及實驗室人員要求嚴格，結核病規劃的管理者和政策制定者非常關注其檢測總體成本。本研究在中國衛生部與比爾及梅琳達·蓋茨基金會結核病防治項目（簡稱“中蓋項目”）的支持下，在2010年4月至10月期間，采用LPA與傳統DST在4家地市級結核病醫院實驗室開展結核病患者耐藥性檢測，對兩種檢測方法的成本進行比較分析，為在中國結核病實驗室選擇合適的檢測方法提供成本依據。

資料和方法

一、研究現場

以正在開展中蓋項目LPA應用評估的江蘇省連云港市第四人民醫院（簡稱“連云港四院”）、內蒙古第四人民醫院（簡稱“內蒙古四院”）、河南省開封市肺科醫院（簡稱“開封市肺科醫院”）和重慶市永川第二人民醫院（簡稱“永川二院”）4家地市級結核病專科醫院作為研究現場。

二、數據收集和整理

2010年4—10月LPA現場評估期間，所有實驗室均按其日工作量情況選擇低、中、高3個不同樣本量收集與實驗操作相關的所有費用，建筑、設備和人員等收集觀察期間所占用的時間（如min）、耗材和試劑收集實際使用量以相應單位（如個、m、g、ml等）進行量化收集，避免由于日工作量差異較大導致實驗成本的偏移。

具體方法參照Sohn等［5］描述方法進行收集，包括：（1）管理成本：指維持實驗室正常運轉的基本費用，如水、電、辦公費、清潔、廢棄物和垃圾處理、安保，也包括培訓和質量保證相關費用等。（2）建筑設施：包括建筑、改造及維修費用。（3）儀器設備：包括購買、維修、維護費用。（4）試劑和耗材：包括涂片鏡檢相關試劑、耗材及個人防護相關費用。（5）人工：包括與涂片鏡檢相關人員工資、福利、津貼費用。

實驗室耗材和試劑按其實際的采購單價結合消耗量計算，DST僅包括利福平和異煙肼兩種藥物。根據每批次試驗收集的數據計算總體成本，根據檢測的樣本量，計算平均每個樣本的檢測成本。所有涉及外幣的費用，計算時以2010年兌換人民幣的匯率進行估算。

三、統計學方法

兩樣本間均數差異顯著性檢驗采用t檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

一、LPA與傳統DST進行耐藥性檢測的單位成本

DST檢測1例患者耐藥性的平均成本為365．8元，其中培養和藥敏分別為136．5元和177．9元，分別占總成本的37．32%和48．63%。在4個實驗室中，永川二院的單位檢測成本最高，為411．5元，開封市肺科醫院單位檢測成本最低，為303．6元。LPA的單位檢測成本平均為201．0元，其中“雜交”占總成本的70．45%（約141．6元）。在4個實驗室中，開封市肺科醫院的單位檢測成本較低，僅167．1元，連云港四院最高，為219．9元（表1）。

使用LPA進行結核分枝桿菌耐藥檢測的單位成本比DST降低了164．8元，降低了45．05%（164．8／365．8），差異具有統計學意義（t＝32．28，P＜0．01）。各實驗室LPA的單位檢測費用均低于DST（P＜0．01），且檢測成本的各要素均有下降，尤其以管理、建筑設施成本的下降最為明顯（表2）。

二、LPA 與傳統DST檢測 MDR－TB的成本比較

以4個實驗室單位檢測成本為基礎，使用LPA檢出1例MDR－TB患者的平均成本是2794．4元，遠低于傳統DST檢出1例MDR－TB患者的平均成本（4689．7元）。連云港四院LPA檢出 MDR－TB的平均成本最低（1515．7元），開封市肺科醫院LPA的平均成本最高（4232．6元）（表3）。

三、推算不同檢測靈敏度情況下LPA和傳統DST檢出MDR－TB的成本

以本次研究中LPA和傳統DST實際檢測成本推算發現，隨著篩檢人群中 MDR－TB所占比例升高，應用LPA和傳統DST發現1例MDR－TB的平均成本逐漸減少。在某一篩檢人群中，隨著LPA技術的靈敏度升高，LPA檢測的平均成本逐漸降低，與傳統DST的平均檢測成本差異逐漸縮小。當LPA檢出MDR－TB的靈敏度大于60%時，在任何人群不同 MDR－TB所占比例下，使用LPA檢出1例MDR－TB的成本均低于傳統DST（表4）。

表1 不同實驗室LPA和傳統DST的檢測成本比較（元，人民幣）

表2 不同醫院實驗室兩種方法檢測成本比較（元，人民幣）

表3 不同實驗室使用LPA和傳統DST檢出1例MDR－TB的平均成本

表4 在LPA不同檢測靈敏度時與傳統DST檢出1例耐多藥結核病患者的平均成本比較

討 論

近年來國際上涌現出許多結核病診斷新技術。每一種新的診斷技術應用前，都要考慮其與現有的常規診斷技術在實施以及應用可持續性等方面的成本［6－8］。為了推廣新診斷技術，創新診斷基金會（FIND）在評估新技術應用的成本分析方面應用“要素法”做了很多研究［9］。本研究中，筆者按照“要素法”收集數據，分析比較使用傳統DST和LPA檢測每例結核病患者耐藥性的平均成本。

研究結果顯示傳統藥敏檢測每例患者平均成本為365．8元，用LPA檢測每例患者的平均成本為201．0元。檢測1例結核病患者是否耐藥，LPA較傳統DST節省164．8元，平均成本降低約45．05%，差異具有統計學意義，與其他研究結果報道相符［10－11］。

與傳統DST比較，所有4個實驗室LPA方法檢測耐藥性的平均成本均有不同程度降低，從成本收集的各組成要素來看，LPA方法的各項組成要素的費用均比傳統藥敏的費用大幅度降低，其中以房屋建筑、儀器設備和管理成本降幅最大，這與LPA檢測設備簡單、檢測時間短密切相關。4個實驗室中，LPA檢測的平均成本連云港四院最高，分析原因是連云港四院實驗室為新建負壓實驗室，管理成本高，且與分子生物學操作使用的耗材采購價格昂貴有關。無論是傳統DST還是LPA檢測成本中，永川二院實驗室人工成本都明顯高于其他實驗室，現場發現永川二院實驗人員工資水平明顯高于其他實驗室。

對不同實驗室發現1例MDR－TB患者成本分析發現，使用LPA檢出1例MDR－TB患者的平均成本比傳統DST節省1895．3元。各地區篩檢人群中MDR－TB檢出率不同，兩種方法檢出1例MDR－TB患者的平均成本差異較大。開封市肺科醫院MDR－TB檢出率為3．73%，傳統DST檢出1例 MDR－TB成本為8139．4元，LPA檢出1例 MDR－TB成本為4232．6元；連云港四院 MDR－TB患者檢出率為16．98%，單位 MDR－TB 患者檢出成本為2263．3元，LPA單位 MDR－TB患者檢出成本為1515．7元。可見，篩檢人群中 MDR－TB檢出率越低，LPA檢測成本降低幅度越大。

以傳統DST為金標準，筆者推算不同地區人群中MDR－TB檢出率和不同LPA檢測靈敏度下發現1例 MDR－TB的成本。結果發現，篩檢人群中MDR－TB檢出率越高，LPA檢出 MDR－TB的單位成本越低。在同一地區，隨著LPA檢測靈敏度升高，發現MDR－TB的單位成本也逐漸降低。如果按照篩檢人群中MDR－TB檢出率為10%，LPA檢測靈敏度為60%推算，LPA檢出MDR－TB單位成本為3349．1元，檢出每例 MDR－TB的成本較傳統DST降低308．5元，減少8．43%；如果LPA檢測靈敏度能達到70%，檢出每例 MDR－TB的平均成本降低786．9元，減少21．51%。可見，在任何人群、任何MDR－TB檢出率的情況下，LPA靈敏度不低于60%時，LPA檢出1例MDR－TB的單位成本都要低于傳統DST，且隨著LPA檢測靈敏度的升高成本逐漸降低。

此外現場研究發現，開展LPA工作需要建立標準的臨床基因擴增實驗室，現場數據顯示，總體一次性投入費用約為50萬元，包括房屋改造及設備投入。根據本次成本研究結果，LPA檢測耐藥性的單位平均成本比傳統DST降低164．8元。如果按照設備可以使用10年估算，每年檢測1000例患者，那么使用LPA 10年可節省164．8萬元，將遠超過一次性投入費用。結合LPA檢測耐藥報告時間短，有利于患者早期診斷和早期治療，從成本角度可以考慮在地市級結核病醫院實驗室應用。

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