慢性萎縮性胃炎的研究進展

陳 佳 李守英 徐 紅 (吉林大學白求恩第一醫院胃腸內科，吉林 長春 130021)

慢性萎縮性胃炎(CAG)是以胃黏膜固有腺體萎縮常伴腸上皮化生為特點的一類慢性胃炎。臨床癥狀多為:上腹痛、腹脹、腹部不適、食欲不振等，偶見貧血、消瘦或腹瀉。CAG常見于老年人，50歲以上老年人近50%胃黏膜有萎縮改變，且在CAG中，70%的患者年齡在40歲以上〔1〕。目前認為，CAG的發生是多病因作用下，多基因導致的漫長演變發展過程，其發展規律為“正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→胃癌”，腸型胃癌通常就發生在萎縮性胃炎的基礎上〔2〕。因此，CAG作為胃癌癌前病變的一種，成為臨床中的研究熱點。但由于其臨床表現不具有特征性，以及老年患者對侵入性檢查耐受差等原因，使得CAG“早診斷、早治療”仍存在難點。隨著醫學科學的發展，近年來CAG的研究有著新的進展。

1 病因

1.1 幽門螺桿菌(Hp)感染 Hp感染是慢性活動性胃炎的主要病因，若不及時治療，1/3將發展為CAG〔3〕。據報道，80%的中重度CAG患者體內可檢測到Hp抗體〔3〕。國外研究者認為具有CagA基因的菌株致病作用更強，其產生的CagA蛋白具有免疫原性，誘導機體產生多種細胞因子，引起炎癥的發生，導致黏膜損傷，腺體萎縮〔4〕。由于發展中國家 Hp感染率可達50% ～80%，我國CAG患者中Hp感染率可達58%〔5〕，并隨年齡增高而增加。因此，Hp感染對CAG患者的影響尤為重要。

1.2 膽汁反流 反流入胃的膽汁酸破壞了胃黏膜屏障，引發炎癥出現腺體萎縮。用20 mmol/L的脫氧膽酸鈉對SD大鼠進行灌胃模擬膽汁反流，成功制備大鼠CAG模型證實了膽汁反流與萎縮胃炎的關系〔6〕。但 Matsuhisa等〔7〕近期報道，膽汁反流對單純CAG的發生率影響不大，但存在膽汁反流的患者，出現萎縮性胃炎伴腸上皮化生的風險大大增加。

1.3 血管活性因子及細胞因子改變 血管活性腸肽(VIP)在CAG患者中明顯減少，且隨萎縮嚴重程度呈遞減趨勢〔8〕。VIP減少使胃黏膜上皮細胞內cAMP減少，細胞正常代謝受到干擾，改變了細胞的遺傳性〔9〕。Hp陽性CAG患者黏膜內的轉移生長因子α(TGFα)mRNA表達高于Hp陰性胃炎患者和正常人，而且有顯著性差異〔10〕，機制可能是Hp感染刺激淋巴細胞釋放淋巴因子，誘導TGFα等肽類生長因子表達。TGFβ1在非化生性CAG發生發展過程中可導致腺體破壞消失、肌纖維母細胞及平滑肌細胞增生等〔11〕。這是由于在致病因子的刺激下，巨噬細胞、淋巴細胞釋放細胞因子，其中TGFβ1使腺體逐漸消失。同時在以TGFβ1為主的細胞因子的作用下，成纖維細胞激活為肌纖維母細胞，繼而轉變為平滑肌細胞。近期研究表明〔12〕，白細胞介素(IL-11)與CAG的發生亦具有相關性。IL-11是一種壁細胞因子，可通過減少壁細胞離子轉運基因膽囊收縮素B受體(CCKB)和組胺H2受體的表達，來阻止胃酸分泌。

1.4 免疫因素 部分CAG的發生與自身免疫有關，是體液免疫與細胞免疫共同參與的結果。患者體內常能檢測出抗壁細胞抗體和抗內因子抗體，在致病因子作用下，使壁細胞抗原釋出，引起遲發型細胞免疫反應，繼而產生體液免疫，造成壁細胞的破壞，黏膜萎縮。

1.5 其他 過熱、過咸的飲食刺激胃黏膜細胞，促進細胞凋亡，影響其增值和調控。長期服用非甾體類抗炎藥，增加了CAG發生的概率。長期吸煙及大量飲酒患者中患有CAG的比率明顯升高。維生素缺乏也與CAG相關。

2 診斷

2.1 消化內鏡檢查 CAG的一般檢查選用內鏡加活檢的方法。但傳統白光內鏡的診斷依賴于操作者的經驗，主觀性較高。且萎縮多為局部改變，活檢往往不能準確反映病變的范圍和程度。所以傳統方法特異性可達90%，但敏感度僅為6%～12%〔13〕。放大內鏡通過觀察萎縮病灶的細微結構，依據胃小凹的形態將萎縮病變分為5型。能夠清晰準確的反映從正常到淺表再到萎縮的進展情況以及是否伴腸化及嚴重程度〔14〕。共聚焦顯微內鏡可將局部組織放大至1 000倍，無需活檢便即時觀察單個細胞的形態和結構，實現“光學活檢”。共聚焦顯微內鏡對CAG的特異性為67.5%、敏感性為83%，對腸上皮化生的特異性為70.59%，敏感性為85.98%〔13〕。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 胃蛋白酶原(PG)PG分為PGⅠ、PGⅡ兩型，PGⅠ由胃底腺的主細胞和頸黏液細胞分泌，PGⅡ主要由主細胞、頸黏液細胞、胃竇細胞及十二指腸遠端的Brunner腺分泌，前列腺及胰腺也可分泌少量PGⅡ〔15〕。PG大部分進入胃腔，1%經毛細血管入血。CAG時，胃底腺萎縮，主細胞數量減少，PGⅠ減少，胃萎縮伴腸化以及胃竇腺體向胃體延伸，PGⅡ增高。PGR(PGⅠ/PGⅡ)下降與萎縮程度相關。因此，PG、PGR檢測對于診斷CAG及病變部位具有一定的意義〔15〕。

2.2.2 胃泌素(GAS) GAS由胃竇 G細胞產生，G-17占80%～90%。其生理作用主要為促進胃酸分泌，營養黏膜，參與炎癥反應。CAG時腺體喪失，G細胞減少，G-17數值降低，以此認為G-17為CAG血清學標志物之一〔16〕。

2.2.3 Hp相關檢查 Hp的檢查方法主要包括侵入性和非侵入性兩類。其中侵入性方法有:快速尿素酶試驗、組織切片染色法、細菌培養、基因方法檢測;非侵入性試驗:13C或14C呼氣試驗、酶聯免疫吸附測定(ELISA)、血清Hp抗體檢測、糞便Hp抗原檢測等。組織切片染色病理學檢查敏感性96%以上、特異性98%以上，是臨床最常用的診斷“金標準”。尿素酶試驗操作簡便，敏感性90%，特異性100%，是臨床上最常用的方法。尿素酶標記(13C或14C尿素呼氣試驗)，敏感性和特異性均為100%，方法簡單無創，臨床應用廣泛。

上述方法均具有各自的側重點，臨床實踐中常常聯合應用，以期能夠提高CAG的診斷率〔17〕。

2.2.4 蛋白組學檢測 Zhang等〔18〕對CAG患者進行蛋白組學檢測，最終發現18個差異蛋白，認為蛋白組學方法有助于早期了解CAG的進展，可用于預防和治療CAG相關的胃癌。為CAG及其相關胃癌的診斷提供了新思路。

2.2.5 其他 胃液分析、抗壁細胞抗體檢測、抗內因子抗體檢測，維生素B12檢測、淋巴細胞亞群分析等其他實驗室診斷方法在CAG診斷方面也有一定的應用。

3 治療

3.1 一般治療 CAG患者應積極戒煙忌酒，避免使用損害胃黏膜的藥物，飲食宜規律，避免過熱、過咸及刺激性食物。

3.2 抗Hp治療 盡管根除Hp預防胃癌的最佳時機是萎縮、腸化生發生之前，但在萎縮階段根除Hp，仍可消除炎癥反應，使萎縮發展減慢或停止，并有可能使部分萎縮得到逆轉〔19〕。2012年《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識意見》推薦鉍劑+PPI+2種抗菌藥物組成的四聯療法根除Hp。抗菌素的組成、劑量見表1。

表1 根除Hp四聯方案中抗菌藥物的組成、劑量及用法

青霉素過敏者推薦的抗菌藥物組成方案為:①克拉霉素+左氧氟沙星;②克拉霉素+呋喃唑酮;③四環素+甲硝唑或呋喃唑酮;④克拉霉素+甲硝唑。組成方案中抗菌藥物的劑量和用法同含有阿莫西林的方案。

3.3 減少膽汁反流，增加胃動力 硫糖鋁能結合膽汁中的膽汁酸、溶血卵磷脂，可用于治療膽汁反流。胃復安、嗎叮啉為多巴胺受體拮抗劑，可增強胃蠕動，協助胃、十二指腸運動，防止膽汁返流。5-羥色胺激動劑西沙比利，刺激腸肌神經元，促進平滑肌蠕動，具有良好的改善胃腸動力及抗反流的作用。

3.4 加強黏膜營養與保護 目前加強胃黏膜營養的藥主要有硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍、思密達、施維舒等。施維舒可顯著改善CAG相關癥狀，有效的改善黏膜炎癥，減輕炎癥活動程度，減輕腸上皮化生及不典型增生等，療效優于傳統的胃黏膜保護劑〔20〕。林裕民〔21〕指出，果膠鉍聯合阿莫西林治療CAG療效顯著。

3.5 維生素、葉酸治療 β-胡蘿卜素具有抗氧化、清除自由基、提高細胞毒淋巴細胞功能、維持細胞正常分化的作用。葉酸為磷脂、蛋白質和DNA甲基化修飾所必需，局部低葉酸致使DNA低甲基化，進而基因表達異常最終癌變可能是葉酸治療CAG、干預胃癌形成的分子生物學基礎〔9〕。報道稱〔22〕，葉酸、維生素B1、嗎丁啉聯合治療老年CAG，有效率可達75%，相對于對照組22.2%的有效率有顯著提高，并能明顯緩解CAG臨床癥狀。

3.6 中醫治療 在CAG的治療方面，國內傳統醫學工作者也做出了很多貢獻。藥物、針灸、按摩、理療等方法對部分CAG患者有效。

綜上所述，CAG是一種臨床常見疾病，其發病原因多樣，機制尚不明確，也暫時沒有統一或絕對有效的治療方法。但又因其作為癌前病變的一種，與胃癌關系密切而不容忽視。因此對于CAG的患者，應該深入探討，綜合思維，選擇合理、優化的個體診治方案。

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