藥物保守治療宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級療效觀察

張艷萍， 劉志紅， 周艷秋， 杜 輝， 王 純， 吳瑞芳

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科， 廣東 深圳 518036)

子宮頸癌(Cervical Cancer)是嚴(yán)重威脅女性健康的婦科惡性腫瘤，與宮頸癌密切相關(guān)的宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical Intraepithelial Neoplasia，CIN)可分為三級，即CINⅠ級、CINⅡ級與CINⅢ級，CINⅡ級與CINⅢ級為宮頸癌的癌前病變。目前，臨床上對CINⅡ的治療多選擇LEEP術(shù)。Ostor［1］研究CINⅡ的自然轉(zhuǎn)歸，結(jié)果表明CINⅡ的自然逆轉(zhuǎn)率為40%、持續(xù)率約40%、進展率約20%，進展為宮頸浸潤癌的機率約為5%。由于LEEP術(shù)為有創(chuàng)性治療，且有一定的并發(fā)癥，故對于CINⅡ有通過單純觀察的期待療法或以藥物促進病變逆轉(zhuǎn)而獲得痊愈的可能。本文報道2006年到2010年間我院經(jīng)陰道鏡下多點活檢病理診斷為CINⅡ而以保婦康栓藥物保守治療的26例患者轉(zhuǎn)歸，分析藥物治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例資料:2006年到2010年期間，北京大學(xué)深圳醫(yī)院婦產(chǎn)科子宮頸癌早診早治中心經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢，病理診斷為CINⅡ，選擇藥物保守治療的患者26例，年齡19－58歲，平均30.38±8.237歲，＜30歲的年輕患者13例，未孕婦4例，未產(chǎn)婦13例，性伴侶≥2人16例，性伴侶≥3人6例，排除全身其他系統(tǒng)惡性疾病可能。所有患者均簽署CINⅡ藥物保守治療知情同意書，告知在觀察期間可能出現(xiàn)病變持續(xù)、病變進展、藥物保守治療失敗需手術(shù)治療等可能，每一患者建立各自檔案并定期隨診。

1.2 治療方法及隨診內(nèi)容:26例患者分為保婦康栓藥物治療組及干擾素栓藥物治療組，于月經(jīng)干凈后第3天始，每日睡前使用保婦康栓1枚塞陰道，連續(xù)使用16－24d/月，共持續(xù)治療3－6月;或隔日睡前使用干擾素栓1枚塞陰道，連續(xù)使用18天/月，共持續(xù)治療3－6月。藥物治療期間使用避孕套避孕，交代患者增強抵抗力。治療后3個月復(fù)查液基細胞學(xué)檢查(LCT)、HCⅡ法高危型HPV檢測及陰道鏡檢查，必要時宮頸活檢;治療6月再次復(fù)查上述項目;此后每6－12月復(fù)查一次，對于隨診中細胞學(xué)診斷≥LSIL或未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細胞伴HR－HPV陽性，及/或HR－HPV持續(xù)陽性(≥1年)者行陰道鏡下多點活檢，病理診斷。患者轉(zhuǎn)歸分為病變逆轉(zhuǎn)、持續(xù)與進展。逆轉(zhuǎn):病變逆轉(zhuǎn)至CINⅠ或更低級別;持續(xù):病變?nèi)詾镃INⅡ;進展:病變進展至CINⅢ或更高級別。每次復(fù)查后根據(jù)檢查結(jié)果及患者意愿決定患者是否繼續(xù)觀察或手術(shù)治療。若患者行LEEP手術(shù)，則自LEEP術(shù)始隨診結(jié)束。

2 結(jié)果

2.1 藥物治療后病變逆轉(zhuǎn)患者資料分析:26例選擇藥物保守治療的CINⅡ患者，9例通過藥物治療在隨診過程中經(jīng)LCT、HR－HPV檢測及陰道鏡證實病變逆轉(zhuǎn)，7例為保婦康栓治療，2例為干擾素栓治療組，該9例患者年齡19－37歲，平均27.56±7.073歲，年輕患者(＜30歲)6例，6例無生育史。9例患者隨診24－48個月，使用保婦康栓治療的患者，治療3個月時復(fù)查經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢證實3例為CINⅠ，4例為宮頸HPV感染;治療6個月時復(fù)查2例為CINⅠ，4例為宮頸HPV感染，1例為慢性宮頸炎;治療12個月時復(fù)查1例為宮頸HPV感染，6例為慢性宮頸炎;使用干擾素栓治療的患者，治療3個月時復(fù)查經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢證實1例仍為CINⅡ，1例為CINⅠ;治療6個月時復(fù)查1例為CINⅠ，1例為宮頸HPV感染;治療12個月時復(fù)查2例為宮頸HPV感染;此后每6－12月的隨診中，7例患者多次復(fù)查LCT及HR－HPV檢測均未提示異常，2例患者在隨診過程中行LCT提示低度上皮內(nèi)瘤變，行陰道鏡下宮頸活檢提示宮頸HPV感染，予保婦康栓治療后復(fù)查正常。

2.2 藥物治療后改為LEEP術(shù)治療患者資料分析:26例最初選擇藥物保守治療的CINⅡ患者，17例最終選擇LEEP手術(shù)，7例為保婦康栓治療組，10例為干擾素栓治療組。該17例患者年齡22－58歲，平均31.88±8.609歲，年輕患者(＜30歲)7例，7例無生育史。17例患者藥物治療后隨診3－24個月，使用保婦康栓治療的患者，治療3個月時復(fù)查經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢證實4例仍為CINⅡ，1例為CINⅠ，1例進展至CINⅢ，1例為宮頸 HPV感染，進展為 CINⅢ的1例患者行LEEP手術(shù)治療，2例持續(xù)為CINⅡ患者選擇LEEP手術(shù)治療;余4例患者隨診至6個月時復(fù)查，3例為CINⅡ，1例為CINⅠ，該4例患者均選擇LEEP手術(shù)治療(其中，1例病變逆轉(zhuǎn)為CINⅠ的患者拒絕繼續(xù)觀察，要求LEEP手術(shù));7例保婦康栓治療的患者在隨診至6個月時全部結(jié)束隨診;使用干擾素栓治療的患者，治療3個月時復(fù)查經(jīng)陰道鏡下宮頸活檢證實6例仍為CINⅡ，3例為CINⅠ，1例為宮頸HPV感染，5例持續(xù)為CINⅡ患者選擇LEEP手術(shù)治療;余5例患者隨診至6個月時復(fù)查，1例為CINⅡ，3例為CINⅠ，1例為宮頸HPV感染;該5例患者繼續(xù)隨診，12個月時復(fù)查，1例為CINⅡ，1例為CINⅡ累腺，1例為 CINⅠ，1例為宮頸HPV感染，1例進展至CINⅢ(復(fù)查過程中為CINⅠ)，1例CINⅡ累腺及1例CINⅢ患者選擇LEEP手術(shù)治療;余3例患者隨診至24月，其中1例18月時復(fù)查為CINⅡ累腺，行LEEP手術(shù)，余2例24月復(fù)查1例為CINⅡ(復(fù)查過程中多次宮頸活檢均提示宮頸HPV感染)，1例為CINⅢ(復(fù)查過程中為CINⅠ)，均選擇LEEP手術(shù)治療，10例干擾素栓治療的患者在隨診至24月時全部結(jié)束隨診。

2.3 兩種藥物治療效果比較:在使用藥物治療隨診期間，根據(jù)其陰道鏡活檢病理結(jié)果將其轉(zhuǎn)歸分為逆轉(zhuǎn)、持續(xù)和進展。本文資料，使用保婦康栓治療的患者病變逆轉(zhuǎn)率高于使用干擾素栓的患者，但兩組的逆轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.075，＞0.05)，如表 1所示。由表2、3中可見，隨診至藥物治療3個月時，保婦康栓治療組比干擾素栓治療組有較高的病變逆轉(zhuǎn)率，較低的病變持續(xù)率，但兩組間的病變逆轉(zhuǎn)率、病變持續(xù)率、病變進展率相比無統(tǒng)計學(xué)意義;隨診至藥物治療6個月時，干擾素栓治療組比保婦康栓治療組有較高的病變逆轉(zhuǎn)率，較低的病變持續(xù)率，但不排除為剔除部分在治療3個月時已行LEEP手術(shù)患者所致，兩組間相比仍無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩種藥物治療病變逆轉(zhuǎn)率

表2 兩種藥物治療后3個月時病變情況

保婦康栓組與干擾素組逆轉(zhuǎn)率的比較:X2=1.330，P=0.249 ＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。保婦康栓組與干擾素組持續(xù)率的比較:X2=2.345，P=0.126＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。保婦康栓組與干擾素組進展率的比較:X2=0.891，P=0.345 ＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 兩種藥物治療6個月時病變情況

3 討論

3.1 選擇藥物治療的依據(jù):近年來，由于了解到從宮頸癌前病變發(fā)展到早期浸潤癌，再到浸潤癌這一過程一般要經(jīng)歷漫長的時間，約有20－50%的病變可發(fā)生逆轉(zhuǎn)或自然消退，以及CIN和早期癌變診治水平提高，對于CIN的治療策略趨于保守。持續(xù)性HPV感染發(fā)展到CINⅠ一般需要2－5年，CINⅠ進展到CINⅡ需要4－5年，CINⅡ/CINⅢ進展到宮頸浸潤癌需要9－15年。由于從CINⅡ發(fā)展到宮頸浸潤癌還需經(jīng)過CINⅢ，而CINⅢ完全可以通過LEEP手術(shù)或子宮切除術(shù)獲得治愈，這使對CINⅡ進行藥物保守治療更有安全保障。CINⅡ有40%的自然逆轉(zhuǎn)率，且LEEP手術(shù)后可能出現(xiàn)感染、宮頸狹窄、宮頸粘連梗阻、宮頸子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)改變、病灶殘留、復(fù)發(fā)，以及由于術(shù)后宮頸疤痕、機能不全等對妊娠和分娩的潛在影響，如果能通過藥物保守治療促使CINⅡ患者病變逆轉(zhuǎn)，則可避免手術(shù)治療。

3.2 藥物治療的可行性研究:大部分患者由于心理緊張因素、隨診條件限制、隨診費用等因素影響，而傾向于選擇一次性治療治愈率較高的LEEP手術(shù)，本文分析26例愿意接受藥物保守治療并堅持隨診的患者轉(zhuǎn)歸。從26例患者的治療情況，9例患者藥物治療后病變逆轉(zhuǎn)，逆轉(zhuǎn)率34.62%，避免了LEEP手術(shù)。該9例患者6例年齡＜30歲，且6例未生育，所以能堅持較長時間的隨診。其中保婦康栓治療逆轉(zhuǎn)率50%，治療3個月病變逆轉(zhuǎn)率64.29%，高于文獻報道［1］，從本文資料也可得知，保婦康栓治療效果優(yōu)于干擾素栓。17例患者由于各種原因，最終選擇了改用LEEP術(shù)，這17例患者中，僅有2例進展為CINⅢ，2例為CINⅡ累腺，病變進展率為7.69%;3個月復(fù)查時已有7例CINⅡ患者放棄繼續(xù)觀察，6個月復(fù)查時有3例CINⅡ患者和1例CINⅠ患者放棄觀察，該11例患者均選擇了LEEP手術(shù)治療，如果這11例患者仍然選擇繼續(xù)觀察，最終的治療結(jié)果是否為病變逆轉(zhuǎn)或消失，均不可得知。隨診過程中，有2例治療后復(fù)查為CINⅠ的患者，又進展為CINⅢ，1例宮頸HPV感染的患者進展為CINⅡ，說明即使經(jīng)過保守治療，病變暫時逆轉(zhuǎn)或消失后仍有繼續(xù)進展為高級病變的風(fēng)險，這也是藥物保守治療后需要長期隨診的原因。

3.3 CINⅡ的治療策略:目前對于宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ級的治療，治療指南［2］仍然是傾向于選擇物理治療方法或LEEP手術(shù)，因為考慮到大部分CINⅡ病變會持續(xù)存在或進展，且大多數(shù)患者不愿意或沒有條件接受長時間的隨診，所以臨床上處理CINⅡ也多行LEEP手術(shù)治療。近年來，保婦康栓的抗病毒作用備受關(guān)注，其主要成分為莪術(shù)油和冰片等。莪術(shù)根莖含有多種抗癌有效成分，如莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、吉瑪酮等，具有消炎止痛、活血化瘀、去腐生肌、增強機體免疫力的功效，它通過抑制癌細胞增殖［3］、抑制腫瘤細胞 HPVE6、E7表達、抑制細胞周期來發(fā)揮其抗HPV病毒的作用。而干擾素對高危型HPV感染引起的宮頸病變的干預(yù)效果尚未肯定［4］。我院宮頸癌早診早治中心已有大量的臨床資料證實保婦康栓可有效治療CINⅠ，由于CINⅡ有較CINⅠ高病變持續(xù)率及低病變逆轉(zhuǎn)率，保婦康栓可否用于治療CINⅡ尚待研究。26例患者中9例通過藥物保守治療觀察至今病變未持續(xù)或進展，其中7例經(jīng)保婦康栓治愈，其治愈率及病變逆轉(zhuǎn)率高于干擾素栓，病變持續(xù)率低于干擾素栓，本研究中比較兩組間治療效果無統(tǒng)計學(xué)意義，不排除因樣本量小影響了統(tǒng)計學(xué)結(jié)果，但該結(jié)果提示了保婦康栓治療作為CINⅡ的一種可選擇的治療方法的可能。由于病例數(shù)太少，尚不能確定其作為常規(guī)治療的可行性。藥物保守治療通過藥物不同程度地抑制病毒復(fù)制或提高機體免疫力減少HPV負荷量，依靠機體正常的免疫功能清除病毒后讓宮頸病變逆轉(zhuǎn)或未進展，但有病變的宮頸因仍然保留，在繼續(xù)觀察的過程中會否再次出現(xiàn)病變進展而最終仍需通過LEEP手術(shù)治愈也是不可知的，這需要患者長期的治療配合，并需接受高額的檢查費用，也正是因為這些原因限制了CINⅡ藥物保守治療的選擇及研究。

［1］Ostor AG.Natural history of cervical intraepithelial neoplasia:a critical review［J］.Int Gynecol Pathology，1993，12(2):186－192.

［2］Di Roma E，Parlavecchio E，Vettraino G，et al.CIN:multicentric study of therapeutic strategies［J］.Minerva Ginecol，2001，53(6):379 －382.

［3］張小燕，卞美璐.保婦康栓對人乳頭狀瘤病毒抑制作用的實驗研究［J］.中日友好醫(yī)院學(xué)報，2007，21(4):216－219.

［4］趙超，魏麗惠.干擾素α－2β對宮頸癌細胞HPV16 E6E7基因抑制作用的研究［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2005，6(3):192－195.