羥基喜樹堿聯合mFOLFOX6方案與單純mFOLFOX6方案治療晚期胃癌的療效觀察

北京市仁和醫院（102600）徐琳麗

手術是根治胃癌最有效的方法，但約有60%～70%的患者在出現癥狀之前，就已經出現了局部病灶轉移或臨近器官的轉移，手術切除便非常困難。化療在胃癌的治療中也發揮著非常重要的作用。mFOLFOX6方案是我國胃腸道腫瘤化療中最常用的方案，包括奧沙利鉑、四氫葉酸和5-氟尿嘧啶（5-Fu）。筆者采用羥基喜樹堿聯合mFOLFOX6方案治療晚期胃癌34例，并與單純采用mFOLFOX6方案治療進行比較，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 66例晚期胃癌患者系2004年1月～2005年12月在我院腫瘤科經化療治療的患者，均經過腸內鏡檢查或病理證實。所有患者KPS評分＞60分，預計生存期＞3個月，無化療禁忌，肝腎功能正常，均有可測量的實體病灶。66例患者按照隨機數字表法隨機分為兩組，觀察組34例，男20例，女14例，年齡47～81歲，中位年齡61.5歲；低分化腺癌18例、中高分化癌14例、未分化癌2例，轉移至肝17例、肺9例、頸或鎖骨淋巴結11例、腹腔淋巴結8例、骨3例、胰腺1例，初治23例、復治11例。對照組32例，其中男20例，女12例，年齡51～82歲，中位年齡60歲，低分化腺癌18例、中高分化癌13例、未分化癌1例，轉移至肝18例、肺7例、頸或鎖骨淋巴結12例、腹腔淋巴結7例、骨2例，初治20例、復治12例。兩組患者年齡、性別、分化程度、轉移累及器官與系統和治療次數等比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 化療方案 mFOLFOX6方案：奧沙利鉑85mg/m2，靜脈滴注2h，d1；亞葉酸鈣400mg/m2，靜脈滴注2h，d1；5-Fu 0.4g/m2，靜脈推注4min，d1，然后維持5-Fu 2.4g/m2，靜脈滴注46h。觀察組在此基礎上給予羥基喜樹堿10mg/m2，靜脈滴注，d1～5。兩周為1周期進行重復，至少化療2個周期后進行療效評價。

1.3 觀察指標 近期療效評價依據WHO制定的RECIST標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）與進展（PD），有效率（RR）＝（CR＋PR）/總例數×100%。毒副反應根據WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性反應，分為0～Ⅳ度。

附表1 兩組近期療效比較[例（%）]

附表2 兩組毒副反應比較[例（%）]

1.4 統計學處理 采用SPSS12.0統計學軟件進行數據統計，結果數據以%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效 所有患者均完成了至少2個周期的化療，兩組患者均可以進行療效評價。觀察組和對照組有效率分別為52.94%和40.63%，差異有統計學意義（P＜0.05），見附表1。

2.2 遠期療效 兩組患者均獲得隨訪，隨訪至死亡或至少隨訪3年。觀察組和對照組1年生存率分別為91.18%（31/34）和90.63%（29/32），差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組3年生存率分別為67.75%（23/34）和56.25%（18/32），差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 毒副反應 觀察組腹瀉發生率為38.24%，高于對照組的18.75%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的白細胞下降、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝功能異常、腎功能異常和外周神經毒性比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見附表2。

3 討論

目前，化療常作為胃癌治療的輔助方式，其臨床有效率并不高，一般不超過50%。但胃癌作為消化道對化療較為敏感的腫瘤之一，規范化的化療仍然可以緩解患者臨床癥狀、延長生存時間，起到姑息性治療作用。

目前，一般認為化療具有以下方面的作用[1][2]：①使病灶局限，有利于開展手術；②減少腫瘤細胞的擴散；③控制病情、延長生存期。

mFOLFOX6方案是目前胃癌常用的化療方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-Fu三種藥物。5-Fu是治療胃癌的首選和基本用藥，是一種嘧啶抗代謝類藥物，其本身無抗腫瘤活性作用，但在體內代謝為5-氟-2'-脫氧尿苷單磷酸（FdUMP），后者可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，進而可以阻止尿嘧啶脫氧核苷酸轉變為胸尿嘧啶脫氧核苷酸，阻礙細胞DNA合成，導致腫瘤細胞死亡[3]。本藥為細胞周期特異性藥物，對各期增殖細胞都有殺傷作用，并對G1/S邊界有延緩作用[4]。亞葉酸鈣亞是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，是抗腫瘤的輔助用藥，主要用于對抗化療引起的貧血和白細胞減少。奧沙利鉑是新一代的鉑類抗腫瘤藥物，具有廣譜的抗腫瘤活性，其水化衍生物可以作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，進而抑制DNA的合成，產生細胞毒作用和抗腫瘤活性，其與5-Fu聯合使用具有協同細胞毒性。

羥基喜樹堿是我國研發的一種喜樹堿衍生物，屬于細胞周期特異性藥物，其可以選擇性殺傷S期腫瘤細胞，對S期的作用較G1和G2期明顯，而對G0細胞無作用，抑制DNA和RNA合成[5]。近年來的研究顯示，其又具有新的抗腫瘤活性，即可以選擇性抑制DNA拓撲異構酶I（TOPOI）[6][7]，TOPOI催化超螺旋DNA解旋面進行復制和轉錄，羥基喜樹堿與TOPOI-DNA形成穩定復合物，使DNA單鏈的切口不能再結合，不能復制，使腫瘤細胞繁殖停止。最重要的是與其他抗腫瘤藥物無交叉耐藥，因而從一定程度上來說其聯合mFOLFOX6方案能提高臨床療效。

本次實驗結果顯示，在至少接受2個周期的化療后，兩組近期療效的有效率分別為52.94%和40.63%，觀察組明顯偏高，差異顯著。

筆者認為，造成這種差異的主要可能原因是羥基喜樹堿與mFOLFOX6方案中的化療藥物具有協同作用，或者與資料中的復治患者具有耐腫瘤藥有關。遠期療效顯示，兩組1年生存率比較差異不明顯，但3年生存率觀察組為67.75%，要明顯高于對照組的56.25%，表明聯合用藥的近、遠期療效都非常顯著。毒副反應方面，外周神經毒性是mFOLFOX6方案的主要特征，由于羥基喜樹堿并無該作用，這在兩組中的發生率并無明顯區別。盡管羥基喜樹堿也具有骨髓抑制作用，但聯合mFOLFOX6方案并無明顯增加白細胞下降、血小板減少和貧血的發生。兩組也未發現明顯的肝、腎毒性。兩組消化道反應比較，本次試驗結果顯示觀察組腹瀉發生率明顯增高，但惡心嘔吐則差異不明顯。由于羥基喜樹堿的毒副反應呈劑量相關性，因此，在化療過程中謹慎用量，則不僅可以進一步提高臨床治療效果，對控制毒副反應也非常有利。

綜上所述，與單純mFOLFOX6方案比較，羥基喜樹堿聯合mFOLFOX6方案治療晚期胃癌能明顯提高近、遠期療效，并未明顯增加毒副反應，但在用藥過程中應注意腹瀉的發生。