多奈哌齊片對阿爾茨海默病患者心血管系統安全性的臨床研究

楊春伍 劉愛舉 丁玉 顧漢印

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最常見的癡呆[1]，隨著我國老年人的增多， AD已成為心腦血管病之后的又一大疾病。多奈哌齊片作為膽堿酯酶抑制劑，自問世以來在治療AD中已得到廣泛應用。國外有學者報道膽堿酯酶抑制劑能造成心動過緩、傳導阻滯等不良反應[2]，因此多奈哌齊片在心血管方面的安全性顯得重要，筆者對此方面進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2013年1月本科收治的確診AD患者60例，女35例，男25例；年齡60～72歲，平均（67.7±4.4）歲；簡易智力量表（MMSE）評分10～20分，平均（15.4±1.7）分；畫鐘試驗評分0～3分，平均（1.5±0.6）分；日常生活能力評分66～96分，平均（80.1±8.8）分；所有患者治療前均為正常心電圖，無嚴重高血壓、糖尿病、心臟病、消化性潰瘍、哮喘、癲癇等軀體疾病；血常規、肝腎功能、心肌酶譜、電解質均無明顯異常。

1.2 納入及排除標準 所有患者均符合美國精神障礙分類與診斷標準（DSM-Ⅳ）中AD診斷標準[3]，疾病嚴重程度為輕到中度癡呆；并排除帕金森病、路易體癡呆、血管性癡呆、抑郁癥、老年良性健忘癥及輕度認知功能障礙等；所有患者均不伴精神癥狀。

1.3 藥物與儀器 多奈哌齊片，5 mg/片（衛材蘇州制藥有限公司，生產批號091110A）；日本ECG-9020P心電圖儀；魚躍保健盒血壓計；日本日立公司全自動生化分析儀。

1.4 方法 本組患者每晚睡前給予多奈哌齊片5 mg，頓服；治療4周后劑量調整為2片/次，睡前頓服。分別于治療前、治療4周及8周進行心電圖、血壓、肝腎功能、血常規等檢查，其中血壓采取平臥位時，右上肢為準；并對心電圖中心率（HR）、P-R間期（P-R）、Q-T間期（Q-T）、QRS波和收縮壓、舒張壓進行統計學分析。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數數據采用字2檢驗，以P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

60例患者55例完成本研究，5例中途退出，其中3例發生嘔吐，1例腹瀉，1例發生腦梗死。

2.1 心電圖 55例患者中2例HR下降達10 bpm，1例Q-T間期達480 ms，1例P-R間期達240 ms；但治療4周、8周時心率、P-R間期、Q-T間期、QRS波的與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 血壓 55例患者治療4周、8周時收縮壓、舒張壓與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

表1 治療前后心率、P-R間期、Q-T間期、QRS波比較（x±s）

表2 治療前后收縮壓、舒張壓比較（±s） mm Hg

表2 治療前后收縮壓、舒張壓比較（±s） mm Hg

*與治療前比較，P>0.05

治療時間 收縮壓 舒張壓治療前（n=60） 126.2±12.2 76.4±11.3治療4周（n=55） 123.5±12.1* 73.1±11.2*治療8周（n=55） 126.9±12.0* 74.9±12.2*

3 討論

AD是神經系統變性疾病，病因迄今未明。基礎研究發現，中樞膽堿能系統與人的學習記憶能力關系極為密切。在AD患者腦中，該系統受到嚴重損害，特別是大腦皮質和海馬區[4]。多奈哌齊片可改善AD患者腦膽堿系統功能，上世紀已被用于治療輕度和中度AD患者，2010年7月被FDA批準用于治療重癥AD患者。最新國外研究證實，對于重度AD患者多奈哌齊片優于美金剛片，仍是首選藥物[5]。但多奈哌齊片有許多副作用，常見的有消化道反應，誘發哮喘、癲癇發作，特別是可以引起心動過緩、Q-T間期延長等，而老年人心血管疾病多見，因此多奈哌齊片對老年患者心血管的安全性特別重要。

多奈哌齊片為選擇性、非競爭性、可逆性的第2代乙酰膽堿酯酶抑制劑，在體外實驗中，多奈哌齊片對腦乙酰膽堿酯酶的選擇性比對血漿乙酰膽堿酯酶的選擇性更強，濃度比為7：1左右，因此低劑量的多奈哌齊片可高選擇性抑制腦膽堿酯酶，而對心臟和小腸的乙酰膽堿酯酶活性無明顯影響[6]。有研究表明心臟存在高濃度丁酰膽堿酯酶，這可能是多奈哌齊片對心臟乙酰膽堿酯酶選擇性不高的原因[7]。

膽堿酯酶抑制劑通過抑制膽堿酯酶的活性，使膽堿的降解減少，增加其濃度[8]，而高濃度的乙酰膽堿可減慢心率，延長P-R間期、Q-T間期，同時降低血壓，特別是對有基礎心臟病的老年患者。Bordier等[9]報道了一組AD患者，在服用多奈哌齊片后發生了心率減慢、P-R間期延長。也有報道多奈哌齊片導致Ⅲ度房室傳導阻滯、長Q-T間期綜合征[10-11]。研究表明多奈哌齊主要是通過中樞神經系統影響竇房結和心臟傳導系統。P-R間期延長常表示激動通過房室交界區的時間延長，說明有房室傳導障礙，Q-T間期表示心室除極和復極所需時間，Q-T間期延長被認為是嚴重的心律失常，常導致心臟停跳。但多項研究表明，雖然多奈哌齊可導致上述心電圖改變，但發生嚴重心臟事件的報道很少[12]。

血壓的高低主要決定于心輸出量、外周阻力和有效循環血量。中樞膽堿能系統通過血管加壓素和交感神經系統的調節，對血壓產生影響。多奈哌齊片雖然對膽堿的代謝有一定影響，但對血壓的影響很小，這可能與血壓調控受多因素影響有關，國外學者研究結果顯示，5 mg/d和10 mg/d的多奈哌齊片對老年患者的臥位、坐位、立位的收縮壓和舒張壓均無顯著影響[12]。

本研究中雖有個例心電圖有改變，但未發生嚴重的心血管事件，且治療4周、8周時心率、P-R間期、Q-T間期、QRS波的與治療前比較差異無統計學意義（P>0.05）；而所有患者的血壓均無明顯變化（P>0.05），這可能與病例的選擇、觀察時間較短有關。對于已經患有較嚴重的心血管疾病者，不推薦使用多奈哌齊片。多奈哌齊片為膽堿酯酶抑制劑，可以使心臟副交感神經系統興奮作用增強，乙酰膽堿濃度升高，對改善慢性心衰患者心功能，抑制心室重構具有一定的作用，Handa等[13]研究表明多奈哌齊片可明顯改善慢性心衰小鼠的生存期，而國內則有多奈哌齊片改善慢性心衰患者心室重構的報道。

綜上所述，多奈哌齊片作為治療AD的一線藥物，雖對心血管系統有一定影響，但其在心血管系統方面仍是安全的，且有改善心室重構的作用，因此值得臨床進一步推廣。

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