IGF—1與IGFBP—3在未青春發(fā)育特發(fā)性矮小兒童生長激素治療中的意義

[摘要] 目的 探討血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）在未青春發(fā)育特發(fā)性身材矮小（ISS）患兒重組人生長激素（rhGH）治療過程中的變化及意義。 方法 觀察組50例ISS患兒行國產(chǎn)rhGH治療，采用酶聯(lián)免疫分析技術(shù)測定其治療前及治療7 d、1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)的血清IGF-1和IGFBP-3水平。對照組為20例正常兒童。 結(jié)果 觀察組治療前血清IGF-1、IGFBP-3水平均低于對照組（P < 0.01或P < 0.05）；觀察組治療7 d時(shí)血清IGF-1、IGFBP-3水平高于治療前（P < 0.01）；治療1個(gè)月時(shí)接近高峰。治療前血清IGF-1水平與治療6個(gè)月后的△GV、△HtSDSCA、△HtSDSBA呈負(fù)相關(guān)，治療1個(gè)月時(shí)的△IGF-1與治療6個(gè)月后的△GV、△HtSDSCA、△HtSDSBA呈正相關(guān)。 結(jié)論 血清IGF-1可以作為判斷和預(yù)測GH對未青春發(fā)育ISS兒童療效的指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 特發(fā)性矮小；未青春發(fā)育；胰島素樣生長因子-1；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3；生長激素

[中圖分類號(hào)] R725.8 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）33-0050-03

特發(fā)性身材矮小（idiopathic short stature，ISS）是指身高低于同種族、同性別、同年齡人群的平均身高-2SD或第3百分位以下，排除其他原因如慢性系統(tǒng)性、先天遺傳代謝性、器質(zhì)性、染色體異常或營養(yǎng)等所致的生長障礙。2003年6月美國FDA內(nèi)分泌代謝委員會(huì)批準(zhǔn)使用基因重組人生長激素（rhGH）治療ISS患兒，目前已有較多ISS患兒接受GH治療，但由于ISS發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)對GH治療ISS的療效報(bào)道不一，且GH的費(fèi)用較高，因此找到能夠判斷GH療效的早期指標(biāo)成為當(dāng)務(wù)之急。現(xiàn)有研究已經(jīng)表明，血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）可作為判斷GH治療GHD患兒療效的可靠而敏感的指標(biāo)[1]，而其在ISS兒童的GH治療中的意義至今少有報(bào)道。本文測定了未青春發(fā)育ISS兒童GH治療前、后不同時(shí)間的血清IGF-1和IGFBP-3水平，以探討其在ISS患兒GH治療療效判斷上的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年7月～2012年10月在我院兒童生長發(fā)育中心就診的50例ISS患兒作為觀察組，其中男27例，女23例，年齡5.0～9.9歲，平均（7.9±1.5）歲，符合如下標(biāo)準(zhǔn)：①采用我國2005年兒童身高標(biāo)準(zhǔn)[2]，身高在同性別、同年齡健康兒童平均身高-2SD以下；②身材勻稱；③甲狀腺功能、肝腎心功能、血及尿常規(guī)均無異常；染色體檢查無異常；④心理正常，無明顯情感障礙，能正常攝食；⑤除外各種遺傳代謝病或營養(yǎng)不良，除外慢性器質(zhì)性疾病及宮內(nèi)發(fā)育遲緩；⑥采用可樂寧或精氨酸行GH激發(fā)試驗(yàn)示峰值處于10 μg/L以上；⑦Tanner分期為Ⅰ期，男孩外生殖器G1期，女孩乳房B1期，尚未進(jìn)入青春發(fā)育期。隨機(jī)抽取20例體檢的生長發(fā)育正常的兒童作為對照組，年齡5.0～12.6歲，平均（8.4±2.3）歲，男10例，女10例。兩組年齡及性別構(gòu)成無顯著性差異。

1.2 研究方法

對所有觀察組患兒均給予國產(chǎn)rhGH治療，rhGH由長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，劑量：0.15 IU/（kg·d），睡前30 min皮下注射，療程6個(gè)月。所有ISS患兒均于治療前及治療第7天、1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)采集清晨空腹靜脈血4 mL，不抗凝，待血液充分凝固后，3000 r/min離心分離血清。采用酶聯(lián)免疫分析技術(shù)測定血清IGF-1和IGFBP-3水平，試劑盒由美國DSL公司生產(chǎn)。對照組兒童亦采用上述方法測定血清IGF-1和IGFBP-3水平。另外在治療前及治療6個(gè)月后分別測定其身高、體重、骨齡（BA，采用Greulich-Pyle圖譜法），計(jì)算生長速度（GV）、按年齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDSCA）、按骨齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（HtSDSBA）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。所有資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)（Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)和Shapiro-Wilk檢驗(yàn)）及Levene方差齊性檢驗(yàn)。治療前后各項(xiàng)參數(shù)比較采用配對t檢驗(yàn)；組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不同時(shí)點(diǎn)重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用一般線性模型的重復(fù)度量方差分析，兩兩間采用對比檢驗(yàn)；兩變量之間相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組治療后生長效應(yīng)

從表1可知，50例ISS患兒經(jīng)6個(gè)月rhGH治療后GV、HtSDSCA、HtSDSBA較治療前均有明顯改善（P均<0.01），而BA/CA變化不明顯（P > 0.05）。治療期間及治療6個(gè)月結(jié)束時(shí)50例患兒均未進(jìn)入青春發(fā)育。

2.2 觀察組血清IGF-1和IGFBP-3水平變化情況

與對照組比較，觀察組治療前血清IGF-1、IGFBP-3水平均低于對照組（P < 0.01或P < 0.05），見表2。治療7 d、治療1個(gè)月和治療6個(gè)月時(shí)的血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于治療前（P < 0.01）；治療1個(gè)月和治療6個(gè)月時(shí)血清IGF-1、IGFBP-3水平均高于治療7 d時(shí)（P < 0.01）；治療1個(gè)月與治療6個(gè)月時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.3 觀察組血清IGF-1和IGFBP-3水平與生長指標(biāo)的關(guān)系

3 討論

ISS一般是指暫無可認(rèn)知的原因所致的身材矮小，也可稱為正常矮小或非生長激素缺乏性矮小，其共同特點(diǎn)是在整個(gè)生長時(shí)期出現(xiàn)生長遲緩，因此在自然生長下大部分ISS兒童的最終成人身高將低于遺傳靶身高，甚至未能達(dá)到正常平均身高；其相關(guān)問題已得到諸多兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師的密切關(guān)注。由于生長發(fā)育階段兒童的生長遲緩主要表現(xiàn)為骨骼生長發(fā)育異常，而骨骼生長影響因素頗多，主要由甲狀腺軸、性腺軸和GH-IGF-1軸調(diào)控，尤其是GH-IGF-1軸，在兒童生長方面起著關(guān)鍵作用。

近年來國內(nèi)外均有研究報(bào)道ISS患兒血GHBP水平及IGF-1水平低下[3-5]。ISS兒童存在IGF-1不足為ISS兒童的GH治療提供了理論基礎(chǔ)。但由于ISS病因各不相同，對ISS兒童采用GH治療存在明顯多樣性[6]。目前國內(nèi)外研究中有關(guān)ISS的GH療效以肯定的意見居多[7-9]。本研究中未青春發(fā)育的ISS兒童GH治療6個(gè)月后GV、HtSDSCA、HtSDSBA均得到明顯改善，BA/CA改變不明顯，亦無任何兒童治療結(jié)束時(shí)提前進(jìn)入青春發(fā)育，因此可以認(rèn)為其療效肯定。

ISS兒童在GH治療后GV加快，HtSDS改善，這可能是由于治療后超生理濃度的GH加強(qiáng)了對受體的刺激，促進(jìn)肝臟IGF-1的合成，從而導(dǎo)致骨軟骨細(xì)胞發(fā)育和生長。我們的資料顯示未青春發(fā)育ISS兒童在GH治療7 d時(shí)即出現(xiàn)血清IGF-1和IGFBP-3水平明顯升高，治療1個(gè)月時(shí)其水平明顯高于治療7 d時(shí)，而治療6個(gè)月時(shí)與治療1個(gè)月時(shí)的差異并不明顯；由此可見，未青春發(fā)育期ISS兒童接受一定劑量的GH治療時(shí)，血清IGF-1、IGFBP-3水平將逐漸升高，且在1個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰，而后更長時(shí)間的治療可維持此高水平。

目前已有較多關(guān)于rhGH治療GHD患兒的研究，大都認(rèn)為血清IGF-1、IGFBP-3水平的變化對判斷GH治療的療效相對可靠、敏感。謝理玲等[1]觀察到GHD患兒在GH治療6個(gè)月時(shí)血IGF-1的濃度變化與GV呈顯著正相關(guān)，在預(yù)測rhGH治療GHD療效方面有實(shí)用價(jià)值。李堂等[10]的研究發(fā)現(xiàn)GHD患兒在rhGH治療前的血清IGF-1水平與治療6個(gè)月及1年時(shí)的血清IGF-1水平呈顯著負(fù)相關(guān)，治療3個(gè)月時(shí)IGFBP-3水平變化與治療6個(gè)月及1年時(shí)IGFBP-3水平呈顯著正相關(guān)，從而認(rèn)為血清IGF-1和IGFBP-3水平可以預(yù)測rhGH治療GHD的療效。由于兒童ISS病因各異，GH治療兒童ISS的結(jié)果亦不盡相同。Ranke等[11]對309例GHD和非GHD生長障礙患兒使用GH治療至少1年的資料進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)GHD和非GHD組的基礎(chǔ)血清IGF-1水平和治療第一年的身高SDS變化呈顯著負(fù)相關(guān)。Leschek等[12]的研究得出了一個(gè)身高增長模型，表現(xiàn)為較低的基礎(chǔ)身高SDS、較低的基礎(chǔ)IGF-1水平、較低的治療前生長速率和骨齡明顯落后的兒童，其身高在GH治療過程中增長更多；Kamp等[13]對尚未治療的青春期前ISS患者隨機(jī)給予小劑量、中等劑量或高劑量[（17～68）μg/（kg·d）]的GH治療，并進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)高劑量GH治療后IGF-1的變化與第一年生長反應(yīng)呈顯著正相關(guān)。本研究顯示未青春發(fā)育ISS兒童行GH治療前的血清IGF-1水平、治療1個(gè)月時(shí)的血清IGF-1水平變化值均與治療6個(gè)月時(shí)的生長指標(biāo)△GV、△HtSDSCA和△HtSDSBA呈顯著負(fù)相關(guān)，GH治療7 d時(shí)的血清IGF-1水平變化值與治療6個(gè)月時(shí)的△HtSDSCA亦呈顯著正相關(guān)，由此我們認(rèn)為GH治療前的血清IGF-1水平、治療7 d及治療1個(gè)月時(shí)的血清IGF-1水平變化值均有助于未青春發(fā)育ISS兒童GH治療的療效判斷。雖然在GH治療過程中，ISS兒童的血清IGFBP-3水平亦出現(xiàn)相應(yīng)的變化，但治療前的血清IGFBP-3水平、治療7 d及治療1個(gè)月時(shí)的IGFBP-3水平變化值與治療6個(gè)月時(shí)的生長指標(biāo)△GV、△HtSDSCA及△HtSDSBA均無顯著相關(guān)，說明血清IGFBP-3水平及其動(dòng)態(tài)變化對判斷GH治療的療效并無特殊價(jià)值。

綜上所述，在未青春發(fā)育ISS兒童的GH治療中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清IGF-1水平，對判斷和預(yù)測其療效有著重要的意義。

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（收稿日期：2013-09-04）