植物雌激素類成分治療阿爾茨海默病的應用前景

[摘要] 植物雌激素是一類在很多中藥中也廣泛存在的，具有類似雌激素生物活性的植物成分。近年來，更多的研究表明植物雌激素可能在預防和治療阿爾茨海默病中發揮積極作用，這使得植物雌激素具有更廣闊的研究前景。

[關鍵詞] 植物雌激素；雌激素；雌激素受體；阿爾茨海默病；β-淀粉樣蛋白

[中圖分類號] R749.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）12-31-03

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種中樞神經系統的變性病，起病隱襲，病程呈慢性進行性，是老年期癡呆最常見的一種類型。以緩慢發展記憶障礙、定向障礙、語言功能障礙等不同程度的認知功能障礙及人格異常等神經精神癥狀為特征，嚴重影響社交、職業與生活功能。隨著世界人口的老齡化，AD的發病率呈不斷上升趨勢，目前該病已成為老年醫學所面臨最為嚴峻的問題之一。值得高度關注的是AD的病人中男性發病人數大約比女性病例低3倍，這提示女性的雌激素分泌水平下降以及更年期卵巢機能降低與女性患者的發病有非常密切的關系[1-2]。臨床和基礎研究表明使用雌激素替代治療（ERT）可以延緩或降低AD的發生[3-6]。然而，長期應用ERT會增加患者患子宮內膜癌以及乳腺癌的風險，所以，尋找一種沒有副作用，能夠替代雌激素的天然藥品成為了必然的趨勢。植物雌激素是由植物中提取的非類固醇類的并且具有雌激素效能的天然化合物。因其具有雌激素效應、對人類的毒副作用較少且還有一定的保健功效，因此可以作為一種可以代替雌激素的理想藥物[7]。最近幾年來，進行植物雌激素對神經疾病和腦，特別是女性的阿爾茨海默病方面重要性的研究越來越多[8]。本研究就針對植物雌激素類成分在治療阿爾茨海默病方面的作用及其可能機制進行闡述。

1 植物雌激素

植物雌激素是植物中具有弱雌激素作用的雜環多酚類化合物，其分子結構與哺乳動物雌激素結構相似，是一類具有類似動物雌激素生物活性的植物成分。植物雌激素通過結合并且激活哺乳類動物以及人的雌激素受體而發揮雌激素樣效應。根據其不同的化學結構可以分成4類：（1）異黃酮類（isoflvanoes）：主要有大豆苷元（二羥基異黃酮daidzein，DDZ），芒柄花黃素（formonoetin），染料木黃酮（三羥基異黃酮genistein，GST）也可叫金雀異黃素，生物禪寧（biochanine）等；（2）香豆素類（coumestanes）；（3）木脂素類（lignans）；（4）真菌雌激素類（mycoestrogen）[9]；其他還有二氫黃酮（flavanones）、黃酮（flavones）和黃酮醇（flavonols）等。植物雌激素是植物來源的選擇性雌激素受體調節劑（SERMs），具有雙向性，它既能與雌激素受體（estrogen receptor，ER）結合而產生弱雌激素效應來補充雌激素的不足，又能與內源性的雌激素競爭性結合雌激素受體而發揮抗雌激素作用。并且主要取決于其劑量、雌激素受體的數量和類型及機體內源性的雌激素狀態。一般情況，植物雌激素因劑量不同因而與ER結合后所產生的效應也不同。植物雌激素在大劑量時能激活在雌激素缺乏狀態下未被激活的ER，產生增強雌激素活性的效應；中劑量時能產生一定雌激素活性；小劑量時和雌激素競爭性結合ER，表現出雌激素拮抗作用[10]。植物雌激素除了有以上的特性之外，還具有抗氧化能力、抗增殖以及抗血管增生效果等與ER不相關的生理效應。

2 植物雌激素成分對阿爾茨海默病的作用

植物雌激素同雌激素一樣在中樞神經系統中有廣泛而重要的作用，如拮抗β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的毒性、減少Aβ的產生、改善膽堿能神經功能、抗氧化應激和清除自由基、降低Tau蛋白的過度磷酸化、抑制細胞凋亡以及改善腦血液循環和腦代謝等。有研究表明，植物雌激素對中樞神經系統的退行性病變有保護作用，植物雌激素能改善去卵巢大鼠的學習記憶的能力，并且可以增強海馬神經元中的NO合酶的表達[11]。基礎及臨床研究表明雌激素的缺乏與阿爾茨海默病的發病率增加息息相關，如發現植物雌激素對早老性癡呆有預防作用[12]。

2.1 對Aβ毒性的拮抗作用

阿爾茨海默病的重要的特征性病變為老年斑的形成，其主要在血管周圍和腦組織處異常沉積。Aβ是老年斑的主要組成成分，它的形成是APP（Aβ前體蛋白）異常斷裂導致的，Aβ的積累與APP的非正常性的加工和表達是密不可分的。研究表明，Aβ是防治AD的主要靶點[13]，Aβ的凝聚量與阿爾茨海默病的嚴重情況呈正相關。AD病理改變發生早期的關鍵為Aβ在大腦皮層中的沉積，并最終導致AD的其它病理變化。因此，拮抗β-淀粉蛋白的毒性作用，減少其產生是預防和緩解阿爾茨海默病的重要途徑。目前對于植物雌激素拮抗Aβ的毒性作用的研究比較多，如Wang等[14]研究發現，在體外細胞培養的條件下，植物雌激素對皮質神經元具有保護作用，使其免受β-淀粉樣蛋白誘導的細胞凋亡。羅蔓等[15]在體外細胞培養中還發現植物雌激素對PC12和T47d細胞也有保護作用，同樣能使其避免Aβ的毒性影響。

2.2 對膽堿能神經功能的改善

中樞膽堿能與學習和記憶有著很密切的關系，可能是通過大腦皮層和邊緣系統來調節學習、記憶的過程。乙酰膽堿（Ach）作為中樞膽堿能系統中最重要的神經遞質之一，在學習、記憶以及維持大腦的認知功能方面起重要作用。乙酰膽堿可以在膽堿乙酰轉移酶（ChAT）的催化作用下被合成，也可以被膽堿脂酶（AchE）水解，并通過與乙酰膽堿受體結合而發揮相應的生物學效應。有關于AD的研究證實，存在于患者腦內新皮質的ChAT活性明顯降低，并與癡呆程度呈正比。AD的發病機制之一被認為是由于AD患者海馬和大腦皮層中的ChAT的活性顯著降低而導致膽堿能神經元的部分丟失。有研究表明，雌激素可以通過與其α亞型雌激素受體結合來加強膽堿能功能[16]。植物雌激素具有類似雌激素的作用，可以增強去卵巢大鼠的基底前腦的膽堿能神經細胞的表達。實驗表明，給去卵巢2周的成年雌鼠注射植物雌激素，連續六周后檢測雌鼠的海馬部位和大腦皮層的相關酶及其受體的活性，結果都近于正常[17]。

2.3 抗氧化應激和清除自由基的作用

在衰老的過程中，來自神經元的細胞膜上的不飽和脂肪酸能夠被氧化而產生大量的自由基。在正常情況下，體內的活性酶如超氧化物歧化酶（SOD）等常可以清除機體自身產生的少量的自由基。細胞器、細胞膜，酶的功能以及核酸都能被自由基損傷和破壞，從而引起DNA發生交聯、斷裂和突變；阿爾茨海默病患者出現的具有代表性的病理損害，如腦內廣泛的神經纖維纏結以及神經元的死亡等也都有自由基的參與。迄今為止，大都認同由各種中樞神經系統的功能退行性病變（如AD）及其不同原因引發神經損傷的終末共同通路是氧化應激。植物雌激素具有抗氧化的作用，Sun等[18]報道大豆異黃酮可以抑制由血紅素催化的脂質的自動氧化、清除氧自由基并對環氧合酶和脂肪氧化酶所催化的花生四烯酸鹽的氧化有抑制作用。具有與雌激素相似的抗氧化活性的植物雌激素還有金雀異黃酮，在給大鼠去勢之后，金雀異黃酮能夠提升SOD的活性從而清除氧自由基。此外，近年來發現了許多新型的抗衰老藥物都是植物雌激素類成分，經研究證實，這些抗衰老藥物都有比很強的保護細胞和清除氧自由基的功能，如白藜蘆醇（芪三酚，Res）就是這些具有抗衰老作用的植物雌激素類藥物中的一種[19]。

3 植物雌激素類成分治療阿爾茨海默病的可能機制

3.1 直接的基因組作用

植物雌激素同雌激素一樣，它首先激活核內的雌激素受體（estrogen receptor，ER）并與其結合，使雌激素受體發生二聚化，然后與雌激素反應元件（estrogen response element，ERE）結合，形成ER-ERE復合物，并通過募集協同因子激活靶基因調控區的增強子，促進靶基因的轉錄。此外，被激活的雌激素受體除了能與ERE結合外，還能通過與其他類蛋白質以及轉錄因子相互作用調來控基因的表達。

3.2 快速的非基因組效應

植物雌激素除了能與核內的雌激素受體結合外，當ER位于細胞膜上時，植物雌激素依然能與其結合，并通過第二信使完成信號的轉導，引起一系列信號的級聯反應來控制基因的表達。非基因組效應中信號傳導通路有很多，其中比較重要的信號通路有：（1）MAPK通路：雌激素能夠激活MAPK而起到類似神經營養因子的作用，因此在雌激素引起的神經保護作用中起舉足輕重的作用。（2）PI3K/AKt通路：研究表明此通路可能與與腦缺血誘發的細胞凋亡有關[20]。

4 小結與展望

植物雌激素具有很多雌激素不可替代的優點，在預防和治療婦女絕經期綜合征，心血管疾病，骨質疏松癥等方面有許多確切的作用，并且對AD患者也有不容小視的預防和治療作用。但是到目前為止，植物雌激素治療阿爾茨海默病的具體的作用機制尚不十分明確，仍需要大規模的實驗和基礎研究。

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（收稿日期：2013-05-03）