肝纖維化無創診斷的研究進展

陳 璀 周洪霞

河北聯合大學基礎醫學院解剖教研室，河北唐山 063000

慢性乙型肝炎感染呈世界性流行，據世界衛生組織統計，全球約20億人曾感染過慢性乙型肝炎，每年約有100萬人死于慢性乙型肝炎感染所致的肝硬化及其并發癥如消化道出血、肝衰竭、肝性腦病、原發性肝癌、肝腎綜合征、繼發感染、離子紊亂等。在我國是僅次于結核的最常見的慢性傳染病，已成為嚴重危害我國國民健康的重大公共衛生問題。早期肝纖維化具有可逆性[1]，因此，預測及早期診斷纖維化對整個疾病的進程和療效尤為重要。目前肝穿刺病理組織檢查仍是“金標準”，但它有很多局限性，近年來肝纖維化無創診斷技術逐漸成熟并成為人們研究關注的熱點，肝纖維化無創診斷方法目前主要為影像學檢查及血清學檢查，廣泛應用于臨床，以下對關于近年來相關研究進展做一綜述。

1 血清學檢查

血清學檢查有下優勢：經濟、安全、痛苦小、可多次重復檢查、費用低患者易于接受，可實施動態監測，與其他無創診斷技術結合可大大提高肝纖維化肝硬化診斷的準確率。

1.1 直接血清學標志物

肝纖維化形成明顯的標志是肝星狀細胞(HSC)，它被激活后，可促進細胞外基質(ECM)合成分泌增加，因體內代謝障礙，所致ECM降解減少，導致在肝臟的過度沉積，是機體對慢性肝損害的一種修復過程，最終形成肝硬化。ECM在上述降解過程中可產生很多分裂產物，這些產物就是我們臨床上常用的肝纖維化系列指標包括：III型膠原(PCIII)、IV 型膠原蛋白、層粘蛋白（LN）、細胞透明質酸（HA）等。某研究曾提出，上述指標與肝臟的纖維化程度有良好的相關性，可用于早期肝硬化的診斷。膠原蛋白在肝組織的增加應該給我們敲響警鐘，是一個非常危險的信號，因為膠原蛋白含量與肝纖維化成正相關[2]。英國某學者進行相關研究后指出[3-4]臨床上85%患者適用于該項檢查，同時提出透明質酸HA及凝血酶原指數為最佳檢測指標。該指數可以評估肝纖維化的程度，但對于早期肝纖維化不敏感，特異性差，并受許多變化因素影響，如新陳代謝，排泄等均可影響其結果[5]。

1.2 間接血清學標志物

對于肝臟病理生理過程，間接肝纖維化血清學指標雖然沒有直接參與，但隨著肝纖維化、肝硬化疾病進展，逐漸改變，如（轉氨酶水平、凝血、血小板計數、白蛋白、膽紅素、膽堿酯酶等）。一項研究表明血小板、凝血酶原時間對肝硬化程度預測有一定意義[6]。美國學者通過研究提出，谷草轉氨酶與血小板計數通過特殊計算可得出無創診斷指數。但是，因為不同研究中，所選擇的病例不同，診斷模型中所選擇的血清學指標各有不同，也有研究中表明，肝臟血清學指標中僅有白蛋白及球蛋白對肝纖維化診斷有幫助，其他指標容易受肝細胞壞死及炎癥的影響，不能幫助診斷肝纖維化[7]。因此，單獨一項檢查精度不高，沒有特異性，往往結合幾個有價值的臨床診斷模型，以提高診斷的準確性，常用的有以下兩個指標APRI及FibroTest指數。APRI該模型應用比較簡單，但期準確性不高。FibroTest指數容易受到公式變量的影響，如肝臟炎癥、應用抗病毒藥物等均可對其結果造成一定影響[8]。

總之血清學檢查應用于臨床具有一定的優勢,但其特異性靈敏度和準確度仍然需要改進。

2 影像學檢查

2.1 肝臟瞬時彈性檢測儀（FibroScan）

2.1.1 工作原理及測量方法 這是一個非植入性醫療設備，是一個一維瞬時彈性圖技術為基礎的儀器，儀器上配備一個探頭，跟蹤彈性剪切波獲取它的速度，根據傳播速度計算出肝臟硬度值。肝臟組織中硬度值越高的部分，彈性剪切波的速度更快，從而得知肝組織的彈性和彈性剪切波的速是有關的，測得結單位用千帕表示。以下是操作成功的正常肝臟及肝硬化瞬時彈性成像圖，見圖1、2。

圖1 正常肝臟瞬時彈性檢測圖像

圖2 肝硬化瞬時彈性檢測圖像

2.1.2 FibroScan測量肝臟硬度的影響因素 一項實驗認為人體質量指數（BMI）＞28是影響肝臟硬度值檢測的唯一因素。有學者[9-13]通過研究得出ALT異常、膽紅素、大血管、腹水、脂肪肝、肝占位性病變等均影響其檢測結果。一項研究提出[14]肝纖維化、肝脂肪變性、肝組織炎癥壞死為影響肝硬度值的前三位因素，肝纖維化對肝硬度的影響占絕對優勢。因此盡管FibroScan目前已廣泛應用于臨床，但其仍有很多影響因素，很多研究者已經嘗試將FibroScan與其他無創性肝纖維化診斷方法相結合以提高診斷的準確率。

2.2 超聲檢查

目前超聲檢查在臨床上仍作為肝纖維化肝硬化診斷的初步篩查方法。肝纖維化和肝硬化的超聲檢測指標多，不同的學者有不一樣的關注點，目前臨床上以脾靜脈內徑、脾長徑和肝表面結節的準確率比較較高[15]。B超在中晚期肝硬化的診斷價值目前在臨床上是肯定的，但對于肝纖維化、早期肝硬化的診斷應結合其他的非侵入性診斷方法綜合評估。

2.3 磁共振彈性成像（MRI）

相對超聲而言，該項檢查受檢查者影響較小，能更好更全面的顯示肝臟整體結構變化及與周圍組織關系，但費用較高，臨床上不作為首選檢查手段。有研究指出[16-21]，正常對照組與慢性肝炎病人的核磁成像顯示，區別輕度和中重度纖維化肝硬化的特異性及靈敏度分別為86%和85%。

3 結語

縱上所述無創肝纖維化診斷方法多樣，層出不窮，但到目前為止沒有一個單一指標能快速、準確、靈敏的反映肝纖維化程度,因此目前臨床使用各種技術手段聯合應用、綜合評估肝纖維化程度,為肝纖維化的早期診斷提供準確的依據。

[1]Johansen JS,Christoffersen P,Mollers S,et al.Serum YKL-40 is increased in patients with hepatic fibrosis[J].Hepatol,2010,32(6):911-920.

[2]Tarcin O,Gedik N,Karakoyun B,et al.Serum prolidase and IGF-1 asnoninvasive markers of hepatic fibrosis during four different periods after bileductligation in rats[J].Dig Dis Sci,2012,53(7):1938-1945.

[3]Park SH,Kim DJ,Cheong JY,et al.Noninvasive markers to diagnonse cirrhosis in patients with HBeAg positive chronic hepatitis[J].Do new biomarkers improve the accuracy Clin Biochem，2010,43(4):877-881.

[4]Adams LA,Bulsara M,Rossi E,et al.Hepascore:an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection[J].Clin Chem，2010,51(10):1867-1873.

[5]Kuroda H,Kakisaka K,Tatemichi Y,et al.Noninvasive evaluation liver fibrosis using acoustic radiation force impulse imaging in chronic hepatitis patients with hepatitis C virusinfection[J].Hepatogastroenterology，2010,57(102-103):1203-1207.

[6]Lok AS,Chany MC,Goodman ZD,et al.Predicting eirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratoiy tests:results of the HALTC cohort[J].Hepatolohy,2011,42(2):282-292.

[7]應豪,周文紅.常用血清學指標與慢性乙型肝炎肝纖維化程度的相關性研究[J].中西醫結合肝病雜志,2007,17(1):10-11.

[8]Poynard T,Munteanu M,Imbert-Bismut F,et al.Prospective analysis of discordant results between biochemical markers and biopsy in patients with chronic hepatitis C[J].Clinical Chemistry,2011,50(8):1344-1355.

[9]徐秋晨,葉真.超聲彈性成像應用于評價肝纖維化程度上的研究現狀[J].中國醫學影像學雜志,2011,19(3):174-176.

[10]韓萍,張健,李永鋼,等.瞬時彈性掃描診斷肝纖維化準確性研究[J].傳染病信息,2010,23(3):139-140.

[11]Poynard T,Munteanr M,Deckmyn O,et al.Validation of liber fibrosis biomarker(FibroTest)for assessing liver fibrosis progression:proof of concept and first application in a large population[J].J Hepatol,2012,23(4):209-213.

[12]Martinez SM,Gresp G,Navasa M,et al.Noninvasive assessment of liver fibrosis[J].Hepatology,2011,53(1):325-335.

[13]Guzelbulut F,cetinkaya ZA,Sezikli M，et al.AST-platelet ratioindex,Frors index and FIB-4 in the prediction of significandt fibrosis and cirrhosi in patients with chronic hepatitis C[J].Turk J Gastroenterol,2011,22(3):279-285.

[14]Tsochatzis EA,Germani G,Dhillon AP,et al.Noninvasive assessment of liver fibrosis:the clinical context a question are importat[J].Hepatology,2011,54(6):2276.

[15]Mahassndi AK,Attia AK,Yao Bathaix FM,et al.Diagnosticaccuracy of biochemical markera of fibrosis in black African patinents with chronic hepatitis B[J].2010,2(12):1413-1420.

[16]Polasek M,Fuchs BC,Uppal R,et al.Moiecular MR imaging of liver fibrosis:a feasibility study using rat and mouse models[J].J Hepatol,2012,57(3):549-555.

[17]Noren B,Forsgren MF,Dahlovist Leinhard O,et al.Separaion of advanced from mild hepatic fibrosis by quantification of the hepat obiliary upatake of Gd-EOB-DTPA[J].Eur Radiol,2013,23(1):174-181.

[18]Balassy C,Feier D,Peck-Radosaljevic M,et al.Susceptibillity weighted MR imaging in the geading of liber fibrosi:a fealibility study[J].Radiology,2013,48(1):46-54.

[19]Nakauta T,Nakamura S,Maruyama N,et al.Lowcontrast agent and radiation dose protocol for hepatic dynamic CT of thin adults at 256-detector row CT:effect of low tube voltage and hybrid iterative reconstruction algoritm on image quality[J].Radiology,2012,264(2):445-454.

[20]Varenik V,Fu Y,Maher JJ,et al.Hepatic fibrosis:evaluation with semiquantitative contrast enhanced CT[J].Radiology,2013,47(2):101-103.

[21]Coulon S,Heindryckx F,Geerts A,et al.Angiogenesis in chronic liver disease and its complications[J].Liverint,2011,31(2):146-162.