日本藥品品質再評價工程對我國仿制藥一致性評價的借鑒

(沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016)

為有效提高我國的藥品質量，遏制低水平仿制，真正提升制藥企業的整體水平，2012年1月20日，國務院印發《國家藥品安全“十二五”規劃》，明確提出了開展仿制藥質量一致性評價將是“十二五”期間的重要工作。國家食品藥品監督管理總局發出的通知(國食藥監注[2013]34號)中提出，對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的基本藥物和臨床常用仿制藥，分期分批進行質量一致性評價；對于藥品批準文號有效期屆滿仍未通過質量一致性評價的，不予再注冊，注銷批準文號。20世紀80年代，日本的仿制藥眾多，藥品質量良莠不齊，為占據市場而盲目仿制的藥品與原研藥的療效相差甚遠。為此，日本推出了藥品品質再評價工程。在此，通過對日本的藥品品質再評價工程進行剖析，以為改進和完善我國仿制藥一致性評價工作提供參考。

1 日本藥品品質再評價工程概況

1.1 再評價方法的確立

由于口服液體制劑與注射液是藥物以分子形式溶于溶液，進入體內無需崩解，而固體制劑口服給藥之后，藥物從制劑中的溶出、釋放直接影響著制劑的吸收。因此，固體口服制劑首先成為日本藥品品質再評價工程的考察目標。體外溶出度試驗是評價固體制劑在模擬體環境中溶解、吸收最常用的技術手段，相比耗時、耗力的人體內生物等效性試驗，具有干擾少、靈敏度高、操作便捷、花費低廉的優點。為使體外溶出度試驗具有更高的靈敏度與更強的區分力，日本醫藥品醫療器械管理局(PMDA)率先提出了在4種不同pH溶出介質中根據溶出行為繪制溶出曲線，并計算溶出度相似因子(f2)的方法，用來評價仿制藥與原研藥是否具有相似的生物利用度，以此判定仿制藥的質量優劣。

1.2 再評價工程的實施機構及職責

日本藥品品質再評價工程的實施機構主要包括厚生勞動省(MHLW)、原研企業、國立醫藥品食品衛生研究所(NIHS)、仿制藥企業等幾個部門。下面逐一介紹上述各部門在藥品品質再評價工程中的職責。

厚生勞動省:進行藥品監管的主要機構，是藥品品質再評價工程的中樞部門。其負責成立質量一致性評價專家小組，對參與評價的仿制藥品種進行初步擬訂；制訂《醫療用醫藥品品質情報集》(又稱橙皮書)，公布藥品的有效成分、部分理化性質、制劑類型與規格、藥品生產廠家、溶出試驗參數、4條標準溶出曲線、該制劑的溶出度試驗質量標準[1]。

原研藥企業:初步擬訂相關品種的溶出度試驗方法，并給出4種不同pH溶出介質中的溶出曲線，作為參照。

國立醫藥品食品衛生研究所:相當于我國的中國食品藥品檢定研究院，在藥品品質再評價工程中負責具體技術細節和指導工作。對原研企業提交的溶出度試驗方法、試驗條件進行修正、復核后公示。具體檢驗工作則由各地方藥品檢驗所承擔。

仿制藥企業:對本公司相關品種與原研藥企業提供的參照藥的溶出度試驗進行探索研究，優化處方工藝，使其具有與原研藥相似的生物等效性。

1.3 日本藥品品質再評價工程實施結果

雖然日本藥品品質再評價工程于1998年正式推行，但第1次大規模的藥品再評價工作始于1971年，當時是對1967年9月之前批準上市的藥品進行有效性再評價。第2次評價工作始于1984年，對1967年10月至1980年3月期間批準上市的藥品進行質量一致性再評價。第3次即是1998年開展的日本藥品品質再評價工程，對口服固體制劑仿制藥進行質量一致性和有效性再評價。至今，該工程共完成了730多個品種、7000多個產品。此項工程肩負著對日本藥品市場進行優勝劣汰的使命，促使日本制藥企業對制劑工藝不斷深入研究，大大提升了藥品質量，為日本制藥企業進軍國際市場奠定了基礎。同時，對仿制水平低下的中小企業也造成了巨大沖擊，400多個不達標的批準文號被注銷，產品退出市場。

2 我國仿制藥一致性評價概況

2.1 仿制藥市場背景

我國是一個以生產仿制藥為主的國家，國內生產的藥品中約97%為仿制藥[2]。以雙氯芬酸鈉腸溶片為例，僅該品種全國就有216家企業生產。研究人員對其中43家企業的43批樣品與原研藥進行溶出行為相似性分析，僅有4批與原研藥釋放結果相似。然而按照《中國藥典》的標準對這43批仿制藥進行檢驗，它們全部符合規定[3]。溶出行為不相似，可以解釋這些仿制藥在臨床表現得不盡如人意。出現這種“合格的無效藥”主要是由于早些年我國對溶出度試驗僅要求1個介質、1個時點、1個限度。企業為使該項達標，可能會選擇與品種不相匹配的溶出方法、轉速，在制劑輔料中加大促崩解的輔料用量，在溶出介質中加入過量的表面活性劑。此舉雖有助于得到檢驗報告的認可，卻未必能改善藥品的臨床療效。為提高仿制藥品的內在品質，提升制藥企業整體能力，我國于2013年全面啟動仿制藥一致性評價工程。

2.2 一致性評價工作實施流程

國家食品藥品監督管理總局成立了仿制藥質量一致性評價工作辦公室(簡稱工作辦公室)，并將辦公地點設在中國食品藥品檢定研究院。工作辦公室負責制訂每年開展一致性評價的工作計劃、確定品種名單。工作辦公室委托的機構或原研藥生產企業初步擬訂并上報相應品種的一致性體外評價方法和標準，由工作辦公室組織審查后公示。仿制藥生產企業按照公示的評價方法、標準及技術指導原則，以原研藥企業的參比制劑為對照，全面深入地改善仿制品種的處方工藝，使其具有與原研品種一致的臨床療效。省級藥監部門收到轄區內企業匯總上報的一致性評價資料后，組織對生產企業的現場檢查，抽取樣品交由工作辦公室指定的藥品檢驗機構復檢。待藥檢機構給出復核結果后，省藥監部門將研究資料、現場檢查及檢驗報告一并上報工作辦公室。最后經專家委員審查后，由國家食品藥品監督管理總局公示通過質量一致性評價的品種信息及一致性評價數據。

2.3 一致性評價開展現狀

仿制藥一致性評價的結果關系到仿制藥在市場中的“生死存亡”，無法跟進技術升級的中小型企業將會面臨退市的困境。為了保住藥品批準文號，全國仿制藥生產企業都在如火如荼地開展此項工作。然而要完成此項工程，難度巨大。美國和日本開展此項工程都歷時10年以上。我國現有約19萬個批準文號，絕大部分為施行2007年新版《藥品注冊管理辦法》以前批準的，遠低于現行上市批準的標準，沉重的歷史包袱為一致性評價工作增添了不少難度與壓力。盡管如此，截至2014年3月底，隨著第1批仿制藥順利通關，酒石酸美托洛爾片、鹽酸氨溴索片和鹽酸特拉唑嗪片3個擬評價品種的評價方法公示，以及《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》《口服固體制劑參比制劑確立原則》2個技術指導原則草案公布并征求意見，對于一致性評價的順利進行，民眾充滿了信心。

3 借鑒之道

3.1 進一步完善法律法規體系

目前，企業針對開展仿制藥質量一致性評價工作過程中遇到的疑惑給出了反饋。問題主要集中在以下幾個方面:1)企業完成一致性評價是按一般仿制藥研發申報要求，還是可適當折中。2)與參比制劑溶出曲線不一致的產品，進行“二次開發”的時限有多長。3)由于變更處方、工藝產生大量的補充申請如何保證及時完成審評。4)是否考慮開啟仿制藥一致性評價補充申請綠色通道。針對以上問題，我國可參考日本的模式，盡快制訂相關法律法規，打消企業的后顧之憂，確保一致性評價工作有法可依、有據可循。

3.2 提升相關人員水平

由于各藥品生產企業技術人員水平參差不齊，對《藥品生產質量管理規范》(GMP)的理解千差萬別，導致生產的原料每批之間存在差異，直接影響了制劑的品質。藥品生產企業和技術人員都應重視對相關知識的儲備。藥監部門也應多為企業提供學習一致性評價相關知識、政策的平臺，促進與日本相關部門的交流，學習開展仿制藥再評價的寶貴經驗。

3.3 建立激勵機制

在日本藥品品質再評價工程中，由于相關政策的緣故，原研藥企業積極參與，擬訂試驗方案，提供參比制劑，仿制藥企業主動配合，對仿制產品內在品質深入研究，整個過程藥品生產企業參與度很高。我國也應考慮出臺相關政策，對率先通過一致性評價的品種，縮小與進口原研藥的價格差距，使其更容易進入醫保和各地的招標系統，以此類激勵政策提高生產企業參與一致性評價工程的積極性。

3.4 編制我國的橙皮書

日本厚生勞動省頒布的橙皮書，對藥品的有效成分、部分理化性質、制劑類型與規格、藥品生產廠家、溶出試驗標準與參數、4條標準溶出曲線等項目進行了收載。此舉為藥學領域人士查閱相關資料提供了極大便利，有助于藥學研究人員知己知彼，深入探索處方工藝。我國也應借鑒該舉措，建立我國藥品品種的橙皮書。

參考文獻：

[1]許明哲，牛劍釗，陳 華，等.淺談仿制藥質量一致性評價過程管理的原則及政策依托[J].中國新藥雜志，2013，22(21):2475-2 478.

[2]林蘭，牛劍釗，許明哲，等.國外仿制藥一致性評價比較分析[J].中國新藥雜志，2013，22(21):2470-2474.

[3]余倩，夏瑞，車寶泉.雙氯芬酸鈉腸溶片釋放度結果考察[J].首都醫藥，2010(20):50-51.