難治性抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

鄧佳慧李素霞 董問天陸林

難治性抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

鄧佳慧*李素霞△董問天*陸林*△

難治性抑郁癥單胺類神經(jīng)內(nèi)分泌遺傳學(xué)影像學(xué)

抑郁癥（depression）是一種常見的心境障礙。截止2010年底，全球抑郁癥患者已達(dá)2.98億人，占全球總?cè)藬?shù)的4.3%。其中美國(guó)抑郁癥的患病率高達(dá)17%，我國(guó)的患病率為6%左右[1]。全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，2010年精神疾病導(dǎo)致全球23.2萬人死亡，是導(dǎo)致死亡和疾病的第5大原因，是導(dǎo)致非致命性疾病的首要原因；其中，抑郁癥導(dǎo)致的傷殘調(diào)整生命年占精神疾病的40.5%，居首位[2]。在抑郁癥患者中，有20%～30%使用抗抑郁藥無效或效果不佳，稱為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）[3]。TRD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，闡明TRD的發(fā)病機(jī)制有助于探索新的治療措施。本文將對(duì)TRD發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 生物學(xué)因素

導(dǎo)致TRD的生物學(xué)因素主要有神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)（hypothalamic-pituitary-adrenocorti?cal，HPA）軸功能紊亂、神經(jīng)發(fā)生降低、氧化應(yīng)激、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子失衡和炎癥因子水平失調(diào)等，這些因素之間可以相互促進(jìn)和加強(qiáng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活受抑制，機(jī)體可能對(duì)負(fù)性生活事件更敏感或發(fā)生治療抵抗。

1.1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說應(yīng)激或大腦功能紊亂導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）或多巴胺（dopamine，DA）水平和活性下降，從而導(dǎo)致抑郁癥。與非難治性抑郁癥患者相比，TRD患者血小板5-HT濃度降低，額葉的α2腎上腺素受體密度和DA的代謝物水平下降[4-6]。在TRD的治療中，可選擇DA受體激動(dòng)劑和5-HT1A受體部分激動(dòng)劑等作為增效藥物，以明顯提高常用抗抑郁藥物的療效[7]。最新研究表明，5-HT作用于5-HT1B受體，影響興奮性傳遞出現(xiàn)異常，還發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)興奮性突觸傳遞的能力是抗抑郁藥發(fā)揮作用的必要條件[8]，該研究提示增強(qiáng)興奮性連接的藥物可能是治療難治性抑郁癥的新型藥物。

1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫機(jī)制TRD患者體內(nèi)糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）水平明顯高于TRD患者，TRD患者的HPA軸受損更嚴(yán)重[9]。大腦和免疫系統(tǒng)組成一個(gè)雙向的聯(lián)絡(luò)網(wǎng)，免疫系統(tǒng)的改變可以刺激大腦作出相應(yīng)反應(yīng)，從而發(fā)生一系列生理、行為、情感和認(rèn)知的改變。臨床研究顯示，抑郁癥患者血液中C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、白介素-6（interleu?kin-6，IL-6）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）含量升高[10-11]，此現(xiàn)象可能與HPA軸過度激活有關(guān)。與選擇性5-HT再攝取抑 制 劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）和5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin–norepineph?rine reuptake inhibitor，SNRI）治療有效者相比，治療無效者血漿IL-6水平更高[12]。炎癥因子水平增多從而造成上調(diào)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平、降低神經(jīng)發(fā)生、降低長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）、降低5-HT活性、增加興奮性毒性、激活HPA軸、增加糖皮質(zhì)激素釋放、調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性、導(dǎo)致認(rèn)知損傷等效應(yīng)[13]。血液CRP濃度可以反映抗抑郁藥的療效，CRP濃度越高則炎癥水平越高，對(duì)藥物的反應(yīng)可能越強(qiáng)[14]。綜上所述，炎癥因子水平異常可能是導(dǎo)致TRD的重要因素。

1.3 氧化應(yīng)激機(jī)制TRD患者體內(nèi)抗氧化劑（維生素C、維生素E、輔酶Q10）水平降低，使機(jī)體抵抗氧化應(yīng)激和亞硝化應(yīng)激的能力減弱，輔酶Q10可能成為治療TRD的新靶點(diǎn)[15-16]。此外，研究顯示睪丸支持細(xì)胞可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子分泌，分泌抗炎因子，調(diào)節(jié)NO和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，睪丸支持細(xì)胞療法也可能成為治療TRD的一個(gè)新措施[17]。

1.4 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子機(jī)制抑郁癥患者體內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰島素生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）水平都明顯降低[18]。TRD患者血漿BDNF水平較低，電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激或抗抑郁藥合用鋰鹽等治療后，BDNF的水平明顯增高[19]。研究者對(duì)22例TRD患者給予氯胺酮治療，發(fā)現(xiàn)給藥后6h，血漿中BDNF的水平明顯增加，與蒙哥馬利—艾森貝格抑郁量表（Montgom?ery-?sberg depression rating scale，MADRS）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，因此BDNF可能是氯胺酮治療TRD的靶標(biāo)[20]。但是也有研究對(duì)55例TRD患者進(jìn)行ECT，發(fā)現(xiàn)ECT能改善患者的抑郁狀態(tài)，漢密爾頓抑郁量表（17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17）評(píng)分明顯降低，但患者血漿中BDNF水平無變化[21]。同樣，使用經(jīng)顱直流電刺激（tran?scranial direct current stimulation，tDCS）治療TRD患者，也并未改變患者血清中BDNF的水平[22]。因此，BDNF水平與抑郁癥發(fā)病有明顯的關(guān)系，但是否是導(dǎo)致難治性抑郁癥的關(guān)鍵分子還有待大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 遺傳學(xué)因素

臨床研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素與抑郁癥的發(fā)生緊密相關(guān)，抑郁癥患者中有精神病家族史的占30%～42%；抑郁癥患者的家屬中抑郁癥患病率約為常人的10～30倍[23]。遺傳學(xué)因素可能也與患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性與抗抑郁藥的治療反應(yīng)和自殺行為有關(guān)[24-25]。中國(guó)漢族人群研究發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥治療反應(yīng)也可能與非單胺類物質(zhì)基因的多態(tài)性有關(guān)，例如BDNF的Val66Met多態(tài)性與部分抑郁癥患者出現(xiàn)治療抵抗有關(guān)，BDNF基因（rs6265）與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸激酶2型受體（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 2，NTRK2）基因（rs1565445、rs2769605和rs1387923）的相互作用在難治性抑郁癥發(fā)病過程中起重要作用[26]。此外，BDNF下游轉(zhuǎn)錄因子cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-1（cAMP-re?sponse element-binding protein 1,CREB1）基因多態(tài)性也與抑郁癥患者治療抵抗有關(guān)[27]。多藥抵抗蛋白1（multidrug re?sistance protein 1，MDR1）基因多態(tài)性參與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及透過血腦屏障過程，影響藥物在腦內(nèi)濃度，從而改變機(jī)體對(duì)抗抑郁藥反應(yīng)[28]。N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞單位（N-methyl-D-aspartate receptor 2B，NR2B）基因 GRIN2B rs1805502位點(diǎn)的多態(tài)性與抗抑郁藥治療效果有明顯相關(guān)性[29]。而且，炎癥相關(guān)因子的基因多態(tài)性也與患者對(duì)抗抑郁藥的敏感度有關(guān)[30]，B淋巴細(xì)胞抗凋亡蛋白2的rs2279115C等位基因與男性抑郁癥患者對(duì)抗抑郁藥的反應(yīng)明顯相關(guān)[31]。

TRD致病基因的發(fā)現(xiàn)有助于闡明其發(fā)病的生物學(xué)機(jī)制，解釋抗抑郁藥只對(duì)部分患者有效的原因，可為開發(fā)更有效抗抑郁藥和治療措施提供理論基礎(chǔ)。但基因多態(tài)性與TRD發(fā)病的相關(guān)性較低，可能由于抑郁癥是心理因素、社會(huì)因素和生物學(xué)因素綜合作用的結(jié)果，遺傳模式也不符合孟德爾遺傳定律，單一基因還不能完全解釋其發(fā)病機(jī)制。因此，基因多態(tài)性在TRD發(fā)病中的具體作用有待于進(jìn)一步研究。

3 影像學(xué)發(fā)現(xiàn)

TRD的影像學(xué)研究分為結(jié)構(gòu)性腦影像學(xué)研究和功能性腦影像學(xué)研究?jī)刹糠帧RD結(jié)構(gòu)性腦影像學(xué)研究多采用磁共振(magnetic resonance imaging，MRI）系統(tǒng)完成。利用功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）對(duì)難治性和TRD患者的靜息態(tài)功能連接研究發(fā)現(xiàn)，兩者的前額葉皮質(zhì)—邊緣區(qū)域—下丘腦連接降低；非難治性抑郁癥患者主要表現(xiàn)在前扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、海馬和島葉，TRD患者主要表現(xiàn)在前額葉和丘腦區(qū)域[32-33]。15例TRD患者接受ECT后抑郁癥狀明顯改善，同時(shí)海馬和杏仁核體積增加[34]。

TRD患者存在某些腦區(qū)代謝異常，但是不同區(qū)域的代謝改變并不同，究竟哪些結(jié)構(gòu)的改變是其特異性表現(xiàn)尚需進(jìn)一步探討。TRD波譜研究發(fā)現(xiàn)，20例TRD患者雙側(cè)海馬N-乙酰天門冬氨酸與肌酸之比（NAA/Cr）低于正常對(duì)照，提示該腦區(qū)神經(jīng)元丟失；雙側(cè)丘腦膽堿復(fù)合物與肌酸之比（Cho/Cr）高于正常對(duì)照，提示該腦區(qū)細(xì)胞代謝異常[35]。對(duì)14例TRD患者大腦基礎(chǔ)代謝率的研究發(fā)現(xiàn)，與非難治性抑郁癥患者相比，其右背側(cè)前額葉、右側(cè)前扣帶回皮質(zhì)和島葉的葡萄糖攝入指數(shù)（glucose uptake index，gluMI）降低，而左側(cè)杏仁核和海馬旁回gluMI增加[36]。

腦影像學(xué)的研究證實(shí)，TRD患者存在額葉（尤其是前扣帶回和邊緣區(qū)域）結(jié)構(gòu)與功能異常，這些腦區(qū)也是參與調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵腦區(qū)，但是TRD患者同樣存在額葉或海馬等腦區(qū)的異常，這些發(fā)現(xiàn)并不具有特異性。此外，腦影像學(xué)研究的樣本量普遍較小，未來大樣本量和與非難治性抑郁癥患者的對(duì)照研究更有助于明確這些改變是否具有腦區(qū)特異性。

目前，治療上存在抗抑郁藥物起效時(shí)間慢和20%～30%的抑郁癥患者使用抗抑郁藥無效或效果不佳的現(xiàn)狀。所謂難治性抑郁癥，可能并非難治，而是當(dāng)前科技發(fā)展水平對(duì)抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未徹底研究清楚。在發(fā)病機(jī)制不甚清楚的情況下，可能部分患者對(duì)目前已上市的抗抑郁藥物無效，相信有一天抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究清楚后，目前所謂的難治性抑郁癥將不復(fù)存在。

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R749.4

A

2013-09-02）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.015

* 北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所

△ 北京大學(xué)中國(guó)藥物依賴性研究所