急性缺血性腦卒中入院膽紅素與出院復合結局的關聯☆

李雙劉長江周驀龍振海王萍齊萍張屏孫秀艷周碩佟偉軍

急性缺血性腦卒中入院膽紅素與出院復合結局的關聯☆

李雙*劉長江*周驀△龍振海*王萍*齊萍*張屏*孫秀艷*周碩*佟偉軍△

目的探討入院時膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者出院復合結局（殘疾或死亡）的關聯。方法采用回顧性隊列研究的方法，連續性納入2009年6月1日至2012年5月31日阜新市中心醫院神經內科3 151例住院的急性缺血性腦卒中患者，收集人口統計學、生活方式、臨床表現和實驗室檢驗資料。出院時應用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分，mRS≥3分為殘疾，mRS≥3或死亡為復合結局。根據入院時總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素的四分位數水平分別將研究對象分為4組，采用Cox回歸分析入院時膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者出院殘疾、死亡和復合結局的關聯。結果發生殘疾的病例為407例，殘疾發生率為12.9%，死亡104例，病死率為3.3%。經多因素調整后，發現以總膽紅素第1分位數組為參比，第4分位數組發生復合結局的aHR值（95%CI）為1.335（1.047～1.702）；以間接膽紅素第1分位數組為參比，第4分位數組發生復合結局的aHR值（95%CI）為1.355（1.062～1.728）；以直接膽紅素第1分位數組為參比，第3、4分位數組發生復合結局的aHR值（95%CI）分別為1.403（1.089～1.807）、1.431（1.118～1.833）；并且隨著總膽紅素、間接膽紅素和直接膽紅素水平的升高，出院復合結局的發生風險也在增加（P＜0.05）。結論入院時膽紅素水平的升高可增加急性缺血性腦卒中患者出院復合結局的風險、并且存在著劑量反應關系，是獨立的危險因素。

膽紅素 急性缺血性腦卒中 殘疾 死亡 復合結局 預后

目前有些研究認為高水平的血清膽紅素可能在氧化應激介導的疾病中發揮有利作用，而另外一些研究則表明升高的血清膽紅素水平可能只是反映了氧化應激的強度[1]。在有限的幾個關于血清膽紅素和急性缺血性腦卒中病人預后的研究中結論并不一致。S.Pineda等[2]的研究表明高水平的直接膽紅素與腦卒中嚴重程度獨立相關，但是總膽紅素水平與出院結局無關，T.S.Perlstein等[3]的研究則表明高水平的總膽紅素與腦卒中預后良好相關。為此，本研究以遼寧省阜新市中心醫院神經內科住院急性缺血性腦卒中患者為研究對象，采用回顧性隊列研究方法，探討入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中出院復合結局的關系，為進一步改善急性缺血性腦卒中的出院結局的診治提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象以遼寧省阜新市中心醫院神經內科急性缺血性腦卒中住院患者作為研究對象。連續性納入2009年6月1日至2012年5月31日間所有住院急性缺血性腦卒中患者，共計3151例。

1.2 病例診斷、納入與排除標準

1.2.1 診斷標準 ①所有病例符合中國腦血管病防治指南（2004）缺血性腦卒中診斷標準；②高血壓的診斷標準：收縮壓（systolic blood pressur, SBP）≥140 mm Hg和/或舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）≥90 mm Hg或服用降血壓藥物者為高血壓；③血糖偏高的診斷標準：空腹血糖＞5.6 mmol/L（110 mg/dL）[4]；④吸煙定義[5]：平均每天吸煙1支及以上并連續1年及以上者；⑤飲酒定義[6]：平均每周飲酒50 g（啤酒和果酒按相當的酒精含量計）及以上并連續飲1年及以上者；⑥血脂異常診斷標準：血清總膽固醇（TC）≥5.72 mmol/L；甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L；高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥4.14 mmol/L，以上4項只要滿足1項即為血脂異常[7]。

1.2.2 納入標準 ①初發或復發急性缺血性腦卒中；②經過電子計算機斷層成像（computed tomog?raphy,CT）掃描或核磁共振成像（magnetic reso?nance imaging,MRI）確診為急性缺血性腦卒中患者。③年齡大于或等于40歲。

1.2.3 排除標準 ①明確的腫瘤病史、自身免疫性疾病史；②入院前有明確感染性疾病史；③有嚴重肝、腎疾病；④病前任何原因所致日常生活不能自理者；⑤短暫性缺血性腦卒中發作（transient isch?emic attack,TIA）。

1.3 研究方法采用回顧性隊列研究的方法。

1.3.1 調查內容 采用統一設計的病例調查表，對所有調查對象進行了入院時及出院結局相關資料的收集，包括人口學、生活方式、臨床表現、現病史、既往史、體格檢查、輔助檢查、實驗室檢查、影像學檢查等。

1.3.2 實驗室檢查 在患者入院后24 h內完成血常規和生化常規等指標的檢測。①空腹血糖的測定；②生化指標的測定：于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，分離血清，應用日立7020全自動生化分析儀測定血清總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、間接膽紅素（IBil）水平等生化指標;③血常規的測定；④凝血四項。

1.3.3 結局定義 患者出院時，由經過統一培訓的神經內科主管醫師，應用改良Rankin量表（modi?fied Rankin scale，mRS）對所有研究對象進行回顧性評分，為提高評分的客觀性，每個患者均由2名受過培訓的醫生同時進行評分。患者存活出院時，mRS≥3分為殘疾，mRS≥3分死亡為復合結局。如果死亡，則由醫院內部的死因鑒定委員會確定其死因，由主治醫生填寫病例死亡登記表和死亡證明書，并將死亡的相關信息填寫在病例調查表中。

1.4 統計學方法用EpiData3.1軟件建立數據庫，由數據核查人員對兩次獨立的數據庫進行核查，發現不一致的數據，由專門人員通過查閱原始調查表予以糾正，并形成最終數據庫。mRS≤2分為對照組，mRS≥3分為殘疾或死亡復合結局組。連續性資料正態分布的采用方差分析，偏態分布的采用非參數檢驗；計數資料的比較用卡方分析。按入院時總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素的四分位數水平將研究對象分為4組，分別以第1組為參比，采用單因素和多因素Cox回歸分析，計算入院時不同膽紅素水平與急性缺血性腦卒中出院時復合結局發生的風險比（Hazard ratio，aHR）及95% CI。應用SAS9.2軟件進行統計分析，用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況共3151例患者入組，年齡范圍(24到94歲)，平均年齡為（64±12）歲。其中男性2060例（65.4%），女性1091例（34.6%），住院天數中位數為14 d，其四分位數間距（11，17）d對照組（mRS≤2分）病例共2640例，占83.8%，殘疾組病例為407例，殘疾發生率為12.9%，死亡組病例為104例，病死率為3.3%，復合結局發生率為16.2%。

2.2 入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者復合結局的單因素Cox回歸分析依患者入院時總膽紅素的四分位數水平（≤9.8 μmol/L，9.8～13.1 μmol/L，13.1～17.0 μmol/L，≥17.0 μmol/L）將研究對象分為4組，以總膽紅素第1分位數組為參比，第2、3、4分位數組發生復合結局的aHR（95%CI）分別1.078（0.836～1.391），1.066（0.824～1.379），1.345（1.057～1.711）；依患者入院時間接膽紅素的四分位數水平（≤7.1 μmol/L，7.1～9.8 μmol/L，9.8～13.1 μmol/L，≥13.1 μmol/L）將研究對象分為4組，以間接膽紅素第1分位數組為參比，第2、3、4分位數組發生復合結局的aHR（95%CI）分別為1.140（0.887～1.465）,1.018（0.788～1.314），1.269（0.997～1.615）；依患者入院時直接膽紅素的四分位數水平（≤2.2 μmol/L，2.2～3.1 μmol/L，3.1～4.4 μmol/L，≥4.4 μmol/L）將研究對象分為4組，以直接膽紅素第1分位數組為參比，第2、3、4分位數組發生復合結局的aHR（95%CI）分別為1.098（0.841～1.433）,1.468（1.141～1.889） ，1.639（1.284～2.093）。復發、體溫、空腹血糖受損、纖維蛋白原、尿素氮等因素與發生復合結局的aHR（95%CI）分別為 1.474（1.239～1.754），1.587（1.339～1.881），1.612（1.330～1.966），1.225（1.129～1.328），1.358（1.095～1.685），1.033（1.022～1.044）（表1）。

2.3 入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者復合結局的多因素Cox回歸分析校正體溫、復發腦卒中、血糖、纖維蛋白原、尿素氮等因素后，以總膽紅素第1分位數組為參比，第4分位數組發生復合結局的aHR（95%CI）為1.335（1.047～1.702）；以間接膽紅素第1分位數組為參比，第4分位數組發生復合結局的 aHR（95%CI）為 1.355（1.062～1.728）；以直接膽紅素第1分位數組為參比，第3、4分位數組發生復合結局的aHR（95%CI）分別為1.403（1.089～1.807）、1.431（1.118～1.833）；趨勢性檢驗P＜0.05。提示隨著膽紅素水平的增高，發生復合結局的風險也在增加（表2）。

3 討論

本研究結果顯示，患者入院時膽紅素水平升高可增加急性缺血性腦卒中出院復合結局發生率的風險，并且是獨立的危險因素，即在調整了復發、體溫、高血糖、纖維蛋白原、尿素氮等因素之后，在總膽紅素和間接膽紅素中,以最低膽紅素組為參比，第4分位數組的出院復合結局發生率的風險可分別增加33.5%和35.5%；在直接膽紅素中，從最低水平至最高水平，出院復合結局的發生率在升高，存在著劑量反應關系。雖然本研究為觀察性研究，但在排除了其他影響急性缺血性腦卒中出院復合結局的危險因素的作用后，入院時膽紅素水平仍與出院復合結局發生率之間存在著較強的關聯性，在一定程度上提示入院時膽紅素水平與急性缺血性腦卒中出院復合結局發生率之間存在著因果關系。

表1 入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者出院復合結局的單因素Cox回歸分析

膽紅素曾一度被認為是人體內一種有害的代謝產物，但是1994年，Schwermer等[8]首先報告了低血清膽紅素是冠狀動脈粥樣硬化的獨立危險因素，從此關于膽紅素水平與缺血性腦卒中之間的關系也成了研究熱點。目前國外針對入院膽紅素與急性缺血性腦卒中預后之間的關系仍存在爭議，國內楊承志等[9]的160例回顧性研究結果顯示，腦梗死急性期血清膽紅素升高是人體的一種保護反應，發病時膽紅素較高者提示預后較好。

表2 入院膽紅素水平與急性缺血性腦卒中患者出院復合結局的多因素Cox回歸分析

急性缺血性卒中患者的膽紅素水平升高到一定程度時提示該患者預后不良，其機制可能為：膽紅素不僅可通過影響細胞內的信號通路介導細胞的凋亡，還可以抑制神經系統興奮性，干擾神經元突觸間的信息傳遞；直接膽紅素可以通過氧化損傷增加神經元細胞膜的通透性；通過擾亂細胞膜的生理機能介導神經元細胞的毒性[10]。另外急性缺血性腦卒中發生的同時必然伴有氧化應激，缺血性卒中患者急性期的應激反應可以導致肝功能受損和紅細胞破壞加速，肝葡萄糖醛酸轉移酶活性降低，使膽紅素產生過多。膽紅素的濃度與氧化應激成正相關，氧化應激越嚴重，膽紅素就會因為應激而產生更多[11-12]。同時氧化應激狀況的嚴重程度與病情的嚴重性相關，氧化應激反應越嚴重，神經功能缺損也越嚴重，病情也越嚴重，預后也越不好。

本研究結果存也在一定的局限性，主要是：①其為回顧性隊列研究，mRS評分的時間選擇在患者出院時，對患者預后的觀察時間較短；②本研究是單中心研究可能導致研究結果存在選擇性偏倚的現象。因此，今后應該進行大樣本、多中心的前瞻性隊列研究來進一步檢驗上述研究結果。

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An association study of serum albumin at admission with the risk of composite outcome in acute ischemic stroke patients at discharge.

LI Shuang,LIU Changjiang,ZHOU Mo,LONG Zhenhai,WANG Ping,QI Ping,ZHANG

Ping,SUN Xiuyan,ZHOU Shuo,TONG Weijun.Department of Neurology,Fuxin Central Hospital,Fuxin 123000，China. Tel：0418-2882259.

ObjectiveTo explore the attribution of serum bilirubin to the prognoss in patients with acute cerebral infarction.MethodsIn a non-concurrenr cohort study from June 1st 2009 to June 1st 2011,we continuously included 1351 patients with ischemic stroke.Serum albumin was measured at the time of admission.Functional outcome was mea?sured using the modified Rankin scale(mRS)at discharge.Disability and composite outcome was defined as mRS≥3 and mRS≥3 or death,respectively.Patients were then divided into four groups according to the quartile of serum biliru?bin.Multiple Cox regression analysis was used to assess the independent association between serum bilirubin and out?come.ResultsAfter adjusting for temperature,recurrence,hyperglycemia,fibrinogen and blood urea nitrogen.The risks of composite outcome with total bilirubin in the third quartile were higher than that in the first quartile,aHR and 95%CI were 1.335(1.047～1.702)respectively；The risks of composite outcome with indirect bilirubin in the third quartile werehigher than that in the first quartile,aHR and 95%CI were 1.355(1.062～1.728)respectively，The risks of composite outcome with bilirubin were higher in the third and the forth quartile than in the first quartile.AHR and 95%CI were 11.403(1.089～1.807)and 1.431(1.118～1.833)respectively，There was do-response relationship between the serum bilirubin and risk of composite outcome.Conclusions The current study indicates that higher serum bilirubin is associat?ed with an increased rate of composite outcome in ischemic stroke patients.

Bilirubin Acute ischemic stroke Disability death Composite outcome Prognosis

R743.3

A

2013-08-08）

（責任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.02.008

☆ 國家自然科學基金（編號：81172760）

* 遼寧省阜新市中心醫院（阜新123000）

△蘇州大學醫學部公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室