輔用PA注射液的腹腔溫熱灌注化療對III期胃癌術后的影響

劉文林 蘇靈靈

輔用PA注射液的腹腔溫熱灌注化療對III期胃癌術后的影響

劉文林 蘇靈靈

目的觀察術中、術后輔用銅綠甲單胞桿菌(pseudomonas aeruginosa, PA)注射液的低滲溫熱灌注化療對III期胃癌的治療效果。方法選擇接受規范的D2/D3根治術的III期胃癌68例, 按隨機、對照的原則分為術中/術后輔用PA注射液的低滲溫熱灌注化療組34例(治療組)和術中/術后未輔用PA注射液的低滲溫熱灌注化療組34例(對照組), 了解治療后的并發癥、腹膜種植轉移和生存情況。結果兩組間粘連性腸梗阻、肝腎功能損傷、腹腔感染和胃腸道副反應的對比差異無統計學意義(P>0.05)。治療組骨髓抑制明顯降低,兩組對比差異有統計學意義(P<0.05)。治療組1年、2年、3年的腹膜種植轉移發生率分別為5.88%、14.71%、20.59%, 對照組11.76%、26.47%、44.12%, 3年對比差異有統計學意義(P<0.05)。生存率的對比差異無統計學意義(P>0.05)。結論III期胃癌患者術中、術后輔用PA注射液的腹腔低滲溫熱灌注化療, 可進一步降低腹膜種植轉移的發生。

III期胃癌；低滲溫熱灌注化療；銅綠甲單胞桿菌注射液(PA注射液)

銅綠甲單胞桿菌(pseudomonas aeruginosa, PA)注射液是一種新型的免疫生物制劑, 可以通過免疫調節殺傷腫瘤細胞。III期胃癌術后存在癌細胞腹膜種植轉移的可能性, 目前常用的是術后腹腔內灌洗, 我們采取的辦法是術后雙蒸餾水溫熱灌注化療加PA注射液腹腔內灌注, 通過隨訪與觀察了解治療后的并發癥、腹膜種植轉移情況和3年生存率, 現報告如下：

1 資料與方法

1. 1一般資料 參照國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會(UICC/AJCC)胃癌TNM分期標準(2010), 收集的68個病例為本院2007年2月～2009年12月的III期胃癌, 均接受規范的D2/D3根治術, 術前均未接受輔助化療, 隨機分設治療組和對照組, 治療組為術中/術后雙蒸餾水腹腔溫熱灌注化療加PA注射液灌注,對照組則未使用PA注射液。治療組男性21例, 女性13例, 平均年齡59.9歲；IIIA期14例, IIIB期17例, IIIC期3例, 高/中分化14例, 低分化12例, 粘液腺癌5例, 未分化癌3例, D2根治27例, D3根治7例。對照組男性20例, 女性14例, 平均年齡57.6歲；IIIA期13例, IIIB期16例, IIIC期5例, 高/中分化15例, 低分化12例, 粘液腺癌4例, 未分化癌3例, D2根治26例, D3根治8例。兩組病例在年齡、性別、術后病理分期、腫瘤組織學類型和手術方式上差異均無統計學意義(P>0.05)。

1. 2方法 治療組：消化道重建后用43～45℃的溫熱滅菌雙蒸餾水做腹腔浸泡與灌洗, 每次用量2000～3000 ml, 浸泡10～15 min, 共3次, 吸盡腹腔內殘留的液體, 再行消化道斷端及吻合口的包埋。根據患者體重及體表面積給于順鉑60～100 mg和5-氟脲嘧啶(800～1.2 g)加43～45℃溫熱滅菌雙蒸餾水300～500 ml行灌注并保留, 5 min后再將PA注射液(北京萬特爾生物制藥有限公司)1.5～2.0 g在腹腔內多點噴灑灌注, 于3～4 h后打開引流管, 術后第7～10日再次行順鉑60～80 mg和5～氟脲嘧啶(500～800 mg)加溫熱滅菌雙蒸餾水500 ml腹腔灌注(嚴格無菌操作, 溫度30～35℃之間), 5 min后灌注PA注射液的溶液(生理鹽水200～300 ml, PA注射液1.5～2.0 g), 囑患者多變換體位, 保留3～4 h后打開腹腔引流管引流, 觀察1～2 d后無特殊不適則行腹腔引流管拔除。期間注意血象、肝、腎功能的變化, 必要時給予鎮吐藥物, 灌注順鉑后均行水化利尿處理防止腎功能損傷。對照組：未輔助使用PA注射液, 其它均與治療組相同。所有患者于術后第4～6周起接受外周靜脈輔助化療, 方案ECF(表阿霉素、5-FU、順鉑)。

1. 3觀察及隨訪 術后半年內每月隨訪一次, 半年后每3月隨訪一次。術后第2年開始至少每6個月隨訪一次。粘連性腸梗阻：排除其它原因引起的梗阻,出現腸梗阻癥狀, 符合影像學及臨床診斷標準, 經保守治療無效者歸入完全性腸梗阻, 否則為不完全性。骨髓抑制分級, 依據WHO分級, 分為0～Ⅳ級。腹腔感染：排除其它原因的感染, 經臨床和相關檢查及檢驗確診。隨訪項目：腫瘤標志物、胸片、胃鏡、腹部彩超、腹部立位平片及CT等。腹膜種植轉移的診斷標準：CT示腹腔臟層及壁層腹膜占位、腹水形成及腹水中找到惡性細胞。

1. 4統計學方法 采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據處理, 一般資料中的組間均數比較用t檢驗, 組間并發癥發生率、腹膜種植轉移率比較用χ2檢驗, 檢驗水準取α=0.05, 生存期比較用Log-rank近似法檢驗其組間差別, P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1并發癥的發生 治療組病例于灌注治療后2～4 h均有低熱及寒顫癥狀出現, 觀察或對癥處理后6 h內癥狀消失。治療組骨髓抑制的發生明顯低于對照組,對比差異有統計學意義(P<0.05)。其它并發癥的比較差異無統計學意義(P>0.05)。具體如表1。

表1 68例III期胃癌灌注治療后的并發癥

2. 2腹膜種植轉移情況 所有病例均得到隨訪, 時間6個月～3年。第1年治療組發生腹膜種植轉移2例(5.88%), 對照組4例(11.76%), χ2值0.73, P>0.05,無統計學意義；第2年治療組為5例(14.71%), 對照組9例(26.47%), χ2值3.21, P>0.05, 差異無統計學意義；第3年治療組為7例(20.59%), 對照組為15例(44.12%), χ2值4.30, P<0.05, 差異有統計學意義。

2. 3生存情況 治療組病例生存期9～36個月, 中位生存期25.6個月, 3年生存率為70.59%(24/34)；對照組病例生存期8.5～36個月, 中位生存期23.5個月, 3年生存率為64.71%(22/34)。兩組間生存期及3年生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

術后腹膜種植轉移主要來源于浸潤至漿膜層的癌細胞脫落, 手術操作過程中的機械性脫落, 以及手術區切斷的血管或淋巴管內癌細胞隨血液或淋巴液溢入腹腔而形成腹膜種植轉移, 此外陽性淋巴結的清掃過程也可以導致癌細胞的脫落, 這些癌細胞定居于腹膜存活后可發生種植轉移, 對于III期胃癌為達到良好的治療效果這些情況必須重視。腹腔溫熱灌注化療是一種行之有效的輔助治療手段, 在規范的根治手術治療的基礎上可以進一步殺傷或清除可能殘留的癌細胞, 低滲加溫熱效應可以促進細胞壁通透性增高,溫熱效應可顯著增強藥物對靶分子的反應率, 顯著提高順鉑及5-FU對腫瘤細胞的殺傷作用, 溫熱效應還可抑制DNA修復酶的活性, 在對抗腫瘤細胞時具有協同效應。

近幾年出現了許多生物免疫抗腫瘤制劑, PA注射液是以自然界的綠膿桿菌為載體, 通過基因工程技術表達出密布周身甘露糖敏感性(MSHA)菌毛的制劑,其物質基礎是MSHA菌毛上的甘露糖結合蛋白, 它能與腫瘤細胞表面的甘露糖發生特異性結合并產生作用, 可以改變腫瘤細胞的生物學行為, 誘導其凋亡,另外能放大癌細胞的抗原信號以刺激抗原遞呈細胞,幫助重建免疫監視功能, 從而阻止腫瘤細胞進一步播散和轉移。基礎研究表明, PA注射液能抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡［1-3］。有臨床研究顯示, PA注射液用于胃癌術后腹水及惡性體腔積液治療, 發現能夠顯著延長患者的中位生存期并改善免疫學指標［4,5］。做為一種新型的生物免疫調節制劑, 它能調整人體體液免疫及細胞免疫的不平衡狀態, 通過免疫調節增強機體自身對抗腫瘤細胞的能力, 還可能降低術后感染發生的風險。

利用PA注射液的上述作用機理, 作者對34例III期胃癌病例, 在規范的D2/D3根治術和術中/術后溫熱灌注化療的基礎上輔助使用了PA注射液, 輔助使用PA注射液的治療組病例骨髓抑制的發生率明顯低于對照組, 其它副反應的比較上未出現明顯的差異,治療組未出現腹腔感染, 但不具有統計學意義。治療組于灌注治療后短期內出現白細胞升高, 但通過觀察發現這并未對病情的恢復產生不良影響。通過3年的隨訪與觀察, 治療組于第3年時腹膜種植轉移的發生率明顯低于對照, 差異有統計學意義, 對于生存期的影響并未表現出差異, 這可能與用藥次數、療程及劑量相關, 是否增加灌注次數及相關的效果和并發癥仍需進一步研究。在本研究中我們得出結論, III期胃癌接受規范的D2/D3根治術, 在溫熱灌注化療的基礎上,輔助使用PA注射液能進一步降低腹膜種植轉移發生的機率, 并且不會增加術后并發癥的發生, 還可以降低灌注治療后化療藥物所產生的骨髓抑制。

［1］ 李志平, 郝德治, 張洪, 等.銅綠甲單胞菌PA-MSHA菌毛株菌輔助治療惡性淋巴結瘤和肺癌的臨床實驗研究.華西醫科大學學報, 2000, 31(3):334-337.

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［3］ 劉妮, 王琪.綠膿桿菌MSHA菌毛株菌苗對惡性淋巴瘤的治療及其機制初探.中國腫瘤臨床, 1997,24(7): 520.

［4］ 趙宜良, 楊巍.綠膿桿菌制劑胃癌腹水治療體會.遼寧醫學雜志, 2004,18(5):248-250.

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1674-9316(2014)01-0034-03

10.3969/J.ISSN.1674-9316.2014.01.022

733000 甘肅省武威腫瘤醫院腫瘤外科