乳腺癌預防性治療的進展

廖洪葉　郭巨江

【關鍵詞】 乳腺癌； 預防性治療； 現狀

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.03.061

在中國，女性經濟和社會負擔增大、飲食西方化、環境污染、高雌激素暴露等，致使乳腺癌發病率逐年增長，女性需要充分了解乳腺癌危險因素以及降低乳腺癌風險的策略，尋求最佳的一級預防保健，包括生活方式調整、藥物預防和對于那些在增加風險的患者進行手術治療等。2010年，St.Gallen會議專家提出了一個乳腺癌的預防治療新概念替代傳統的化學預防[1]，考慮到“化學預防可能使患者聯想到“癌癥”和“化學治療”，故專家共識建議停止使用該詞，取而代之為“預防性治療”。預防性治療既傳遞出預防疾病的目的，又體現出藥物干預的實質。預防性治療方法是目前研究的熱點，預防試驗的進展是預防治療的理論實踐基礎，但也有相關聯的風險，相應并發癥或不利的影響，如何選擇預防治療的對象，如何使收益風險比達到滿意的效果，是預防性治療應用的關鍵。本文對乳腺癌預防性治療的研究進展綜述如下。

1 預防性治療的主要藥物及其他化學預防藥物

1.1 他莫昔芬 他莫昔芬是最早獲得美國FDA批準用于乳腺癌預防治療的藥物。目前他莫昔芬在乳腺癌預防治療中的結果主要來源于4個重要的臨床試驗：英國的皇家馬斯登醫院試驗、意大利試驗、NSABP P-1試驗、IBIS.I試驗[2-5]。在毒副作用上，在NSABP P-1試驗顯示他莫昔芬組有一個顯著的增加子宮內膜癌風險（RR：2.53），主要在絕經后女性。肺栓塞及中風的風險也增加[4]。IBIS.I試驗顯示血栓栓塞事件在他莫西芬組的風險增加（OR：2.5）。

1.2 雷諾西芬 在2007年，FDA批準了雷諾西芬對絕經后女性的預防作用，仍沒有批準作為二級預防乳腺癌或復發性腫瘤的藥物。一項對兩種化學預防藥物的風險及受益的評估也顯示，對于絕經后女性使用雷諾西芬在子宮方面優于他莫西芬，但如果沒有子宮的女性，兩種藥物就沒有區別[6]。

1.3 芳香化酶抑制劑 芳香化酶是體內合成雌激素的重要酶，在女性絕經后，雌激素合成主要發生在脂肪組織，由于絕經后女性周圍組織產生雌激素與乳腺組織產生雌激素一樣重要，所以芳香化酶成為抗乳腺癌及預防乳腺癌的靶點。依西美坦是芳香化酶滅活劑，鑒于其療效和有利的一面被選為MAP.3試驗的藥物[7]。中位隨訪時間35個月，依西美坦降低浸潤性乳腺癌發病風險65%。至于毒性，依西美坦有更高副作用（88% vs 85%）、潮熱（40% vs 32%）、關節炎（11% vs 9%）、肌肉和關節疼痛。而骨折、新的骨質疏松癥或心血管疾病事件沒有顯著性統計學差異。

1.4 其他化學預防藥物 雌激素受體陽性的乳腺癌占60%～70%的乳腺癌，但其余30%～40%的雌激素受體陰性的乳腺癌對傳統的治療效果很差[8]。因此迫切希望有識別通路、生物標記和相關的藥物預防雌激素受體陰性的乳腺癌。目前只有傳統的化療顯示對激素受體陰性的乳腺癌有效。新一代化學預防藥物為非雌激素生化途徑，幾個研究實際上正在進行識別和開發新的目標生物標志物的診斷和治療方法，從而對這些類型的腫瘤進行預防和治療。這些通道是參與調節正常細胞上皮和腫瘤細胞的增長，這些途徑可能抑制雌激素受體陰性乳腺癌的發展。這些物質包括維生素、表皮生長因子受體（EGFR）、酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）、環氧化酶-2（cox-2）抑制劑、維生素D受體、他汀類藥物、過氧物酶激活受體、二甲雙胍和特定的激酶抑制劑等[9]。但由于較大的毒副作用或尚無臨床研究等，均未應用于臨床。

2 選擇乳腺癌的高危人群及提供理想的化學預防方案

2.1 乳腺癌的高危人群 乳腺癌高危人群包括女性乳房X光片顯示高密度，一個強大的乳腺癌家族史或BRCA1或BRCA2突變等。其中乳腺癌家族史的風險是最強因素，終生危險性取決于親戚中乳腺癌的數量和她們患乳腺癌的年齡，這些女性一生的乳腺癌風險在20%～40%，明顯高于一般人群風險[10-11]。在女性患乳腺癌的風險中乳房X光片高密度是一個獨立的預測因子，獨立于有、無家族病史和月經狀態等。在那些有很高密度與非常低的密度相比，患乳腺癌的風險是兩到六倍高[12]，機制尚不清楚，高密度腺體可能代表了細胞增殖的乳房密度增加和累積暴露于類固醇激素。高乳腺癌風險的兩種類型的良性乳房疾病是小葉癌原位（LCIS）和非典型增生，非典型增生增加四到五倍風險，小葉原位癌增加3～4倍浸潤性乳腺癌的風險[13]。目前西方常用的蓋爾模型（Gail model）統計學模型，用于評價乳腺癌的發生風險。蓋爾模型評價風險包含個人病史，既往乳腺活檢次數，任何一次活檢呈現不典型增生、生育史、初潮年齡、首次生育年齡、一級親屬的乳腺癌病史等。由于該模型是建立于高加索人的數據，因此對于亞洲人尤其是中國人是否適用還需要進一步驗證。李建梅等[14]在中國部分地區人群中的驗證結果顯示，Gail模型對中國女性乳腺癌高風險人群預測敏感性和特異性均較高，Gail評分≥1.67%可以作為高風險評估標準，用于當地篩查乳腺癌高風險人群。

2.2 提供理想的預防性治療方案 如何使收益風險比達到滿意的效果，提供較理想的預防藥物，需要全面評估乳腺癌高危人群的健康狀態及每種藥物對個體的受益及毒副作用比。

Samuel Cykert分層采樣106名女性服用莫西芬預防潛在的利益和風險，認為他莫西芬對于40～50歲有顯著乳腺癌風險（5年風險大于3.4%）的女性是一種劃算的化學預防藥物[15]。由于增加了子宮內膜癌的風險，服用他莫西芬的女性需要定期婦科隨訪陰道出血。雷諾西芬在全球許多國家用于治療和預防絕經后婦女的骨質疏松癥，在這種背景下，雷洛昔芬對于患乳腺癌高風險的絕經后婦女并有骨質疏松癥是一個有價值的選擇[16]。

長期跟蹤顯示了芳香化酶抑制劑與他莫西芬類似的持久性降低乳腺癌風險。如考慮到經濟成本，相比他莫西芬可能不是最好的節省成本的策略[17]。但對于肥胖的絕經后女性，無論在良性還是惡性的乳腺組織中有更高的芳香化酶，芳香化酶抑制劑是一種好的藥物選擇[18]。

3 乳腺癌預防性治療的現狀

在一系列復雜的分析，弗里德曼等使用具有全國代表性的數據，從2000年國民健康訪問調查表來估計，有超過1000萬婦女在美國有資格使用他莫昔芬預防乳腺癌，超過200萬女性受益大于風險[19]。在美國一個以人口為基礎的國家代理的調查機構顯示乳腺癌的化學預防使用率很低，在美國只有0.03%年齡在35～79歲的婦女服用他莫西芬化學預防，只有0.21%年齡在50～79歲的女性報道了服用雷洛昔芬化學預防[20]。為什么化學預防使用率很低，首先很多醫生，特別是腫瘤科醫生，不愿意開具他莫西芬的處方，因為關心藥物的毒副作用。即使有乳腺癌高危因素的女性也不愿意口服他莫西芬，因為她們沒有認識或不相信他莫西芬受益大于風險[21]。但缺乏知識不足解釋化學預防率低，最近調查表明很多女性知道更多的受益和風險之后更不愿意服用[22]。因為這些女性可能不情愿“添加”她們健康的新風險，因為他莫昔芬不會完全消除乳腺癌風險[23]。

4 結語

綜上所述，乳腺癌的發生、發展是一個復雜的過程，發病機制包括遺傳和各種原因比如機體免疫的下降、神經功能紊亂等造成的基因突變，所以現在所集中研究的預防治療主要是針對雌激素刺激乳腺上皮的一個環節，化學預防遠遠不能滿足預防的需求。對乳腺癌高危女性開發安全的干預措施以減少乳腺癌發生率和死亡率仍是共同研究的目標。

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（收稿日期：2013-08-02） （本文編輯：歐麗）