妊娠高血壓疾病患者治療前后血漿基質金屬蛋白酶—9及抑制物—1水平的變化

朱慧央　李霞妃　童巧薇等

[摘要] 目的 探討妊娠高血壓疾病（HDCP）患者治療前后血漿基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）及抑制物-1（TIMP-1）水平的變化。方法 40例HDCP患者作為病例組，予以解痙、鎮靜、降壓和利尿等常規治療1周。觀察治療前后血漿MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值的變化。另選擇同期正常妊娠期孕婦30例作為對照組。結果 病例組患者血漿MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值明顯低于對照組，血漿TIMP-1水平明顯高于對照組（P <0.05 或P <0.01）。治療1周后，病例組患者血漿MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值均較前明顯上升，血漿TIMP-1水平較前明顯下降（P <0.05）。 結論 HDCP患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值表達異常。調節血漿血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值可作為HDCP患者治療療效隨訪和預后觀察的指標。

[關鍵詞] 妊娠高血壓疾病；基質金屬蛋白酶-9；基質金屬蛋白酶抑制物-1

[中圖分類號] R714.246 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）04-0145-03

妊娠期高血壓疾病（HDCP）是妊娠晚期特有的常見嚴重的產科并發癥，是目前引起孕產婦、圍生兒死亡的重要因素[1，2]。HDCP發病機制較復雜，大多數認為HDCP由于金屬基質蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP），尤其是MMP-9及TIMP-1的比例發生失調，導致滋養細胞的侵蝕功能受到影響，在HDCP發病過程中起重要作用[3]。目前國內外有關MMP-9及TIMP-1在HDCP患者表達的研究只報道了HDCP患者與正常妊娠期孕婦比較血漿MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比值的異常情況[4]，而有關HDCP患者治療前和治療后血漿MMP-9和TIMP-1水平的變化，尤其是MMP-9/TIMP-1比值的變化國內尚未報道。本研究觀察了HDCP患者血漿MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比值水平的變化，探討HDCP患者與滋養細胞侵襲能力的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月～2013年4月在我院婦產科門診或住院治療的HDCP患者40例作為病例組 。納入標準：符合《婦產科學》第6版分類標準[5]，其中妊娠高血壓16例，輕度子癇前期13例和重度子癇前期11例。排除標準：①原發性高血壓及其他繼發性高血壓患者；② 糖尿病、腦血管意外、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖、高滲性昏迷、惡性腫瘤和慢性腎炎等。 年齡20～36歲，平均（28.8±3.6）歲；孕周36.4～39.2周，平均（38.2±2.1）周。另選擇同期在我院產前檢查的正常妊娠期孕婦30例作為對照組，均無明顯的內科及產科合并癥，以往無不良妊娠史，年齡21～37歲，平均（29.0±3.4）歲，孕周35.8～38.9周，平均 （38.0±2.3）周。兩組孕婦的年齡和孕周比較，無統計學差異（P>0.05）。本研究經我院倫理委員會批準，納入研究前所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

病例組患者予以解痙、鎮靜、降壓和利尿等常規治療1周，具體用藥包括硫酸鎂、心痛定、雙肼嗪、速尿或甘露醇等，治療期間嚴密觀察病情的變化。觀察患者治療前后血漿MMP-9、TIMP-1的水平，并計算血漿MMP-9/TIMP-1比值的變化，而對照組僅在入組時測定血漿MMP-9、TIMP-1水平1次。

1.3 觀察指標

取靜脈血10～15mL，以3000r/min低溫離心5～10min，收集血清，取血清分裝置于- 70℃冰箱中保存待測。采用酶免疫吸附法（ELISA）測定血漿MMP-9及TIMP-1水平，并計算MMP-9/TIMP-1比值。試劑盒由美國 R&d SYSTEMS公司和深圳晶美生物工程公司提供。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對資料t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

病例組患者血漿MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值明顯低于對照組，血漿TIMP-1水平明顯高于對照組（t=2.87、3.25、2.27，P<0.05或P<0.01）。治療1周后，病例組患者血漿MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值均較治療前明顯上升，血漿TIMP-1水平較治療前明顯下降（t=2.35、2.47、2.16，P<0.05）。見表1。

3 討論

HDCP是一種嚴重威脅母嬰安全的妊娠晚期產科并發癥，常發生于妊娠20周后，以水腫、高血壓和蛋白尿為主要臨床表現，需積極干預治療[6，7]。HDCP的病因及發病機制尚不完全明確，目前國內外尚無統一的定論。近年來隨著對HDCP病因和發病機制研究的深入，其中有關HDCP病因的胎盤或滋養細胞缺血學說日益受重視[8]。該學說認為HDCP病因在于子宮螺旋形小動脈的生理性重鑄過程發生障礙，表現為螺旋小動脈重鑄的數量明顯減少，且重鑄的深度較淺僅達蛻膜層，造成滋養細胞侵蝕功能的缺陷，對子宮螺旋動脈浸潤程度不足，影響了妊娠生理性的胎盤著床和血管生理性重鑄，導致胎盤供血和供氧不足，引起母體廣泛脂質過氧化和血管內皮細胞損傷，引起收縮和擴張血管因子的比例失衡，全身小血管痙攣，引起孕婦血壓升高，表現出HDCP的各種臨床癥狀[9，10]。

對細胞外基質降解是滋養細胞侵蝕限速步驟，而MMP-9是滋養細胞分泌惟一能消化細胞外基質的酶，其分泌減少影響胎盤著床和血管重鑄[11]。TIMP-1是一種作用與MMP-9相反的糖蛋白，可抑制MMP-9對底物結合而發揮合成細胞外基質作用。MMP-9/TIMP-1協同表達共同完成對細胞外基質的合成與降解，其比值失調可引起滋養細胞侵襲力不足，影響胎盤著床和生理性血管重鑄，引起母體脂質過氧化和血管內皮細胞損傷，形成HDCP[12]。王小青等[13]研究發現HDCP患者血漿MMP-9/TIMP-1比值變化在HDCP的發病中起重要作用。本研究結果發現，病例組患者血漿MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值明顯低于對照組，血漿TIMP-1水平明顯高于對照組。提示HDCP患者存在血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值表達異常。同時研究還發現，治療1周后，病例組患者血漿MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值均較治療前明顯上升，血漿TIMP-1水平較治療前明顯下降。提示HDCP經解痙、鎮靜、降壓和利尿等治療后可調節血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值，使其逐漸恢復正常。我們推測HDCP的發生和發展與滋養細胞侵襲能力的改變密切相關，其中血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的變化在其中起極其重要的作用。HDCP患者滋養細胞侵蝕功能缺陷，引起子宮螺旋小動脈的重鑄障礙和胎盤的缺血缺氧引起胎盤著床異常，從而表現出HDCP的各種臨床癥狀。經解痙、鎮靜、降壓和利尿等治療后在一定程度上能改善滋養細胞侵蝕功能缺陷，抑制子宮螺旋小動脈的重鑄，改善胎盤的缺血缺氧，達到治療HDCP的目的。顯然，調節血漿血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值可作為HDCP患者治療療效隨訪和預后觀察的指標。endprint

總之，HDCP患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值表達異常；調節血漿血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值可作為HDCP患者療效隨訪和預后觀察的指標。

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（收稿日期：2013-08-18）endprint

總之，HDCP患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值表達異常；調節血漿血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值可作為HDCP患者療效隨訪和預后觀察的指標。

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