多囊卵巢綜合征的病因病理

湯娟　王若光

[摘要] 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床常見難治性婦科疾病。近年來臨床上PCOS的發病率逐漸上升。PCOS病因繁多，病理生理機制復雜，由此所表現出來的臨床癥狀及生化特征已超出婦科內分泌范疇，不僅涉及月經、生育問題，還包括遠期代謝并發癥、甚至惡性腫瘤。所以，深入了解并掌握其病因、病理生理機制對PCOS的預防及診治是關鍵。

[關鍵詞] 多囊卵巢綜合征；病因；病理生理

[中圖分類號] R711.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）04-0151-03

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種以生殖節律為核心、不斷向糖尿病進展的衰老性疾病。遺傳、環境、不良生活方式、精神心理等多方面因素導致了PCOS的發生發展。胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥等為其核心病理生理基礎，在其基礎上PCOS患者發生2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、動脈粥樣硬化以及妊娠高血壓綜合征、妊娠期糖尿病等風險明顯增加；長期甚至并發子宮內膜癌，嚴重影響婦女的生命質量，已成為臨床和基礎研究中備受關注的疾病之一。

1 PCOS的發病原因

1.1 遺傳因素

PCOS發病有家族聚集性，患者一級親屬發生PCOS的風險明顯高于正常人群。10%的胰島素抵抗是遺傳所致，對PCOS和2型糖尿病的發生起推波助瀾的作用[1]。此外，分子遺傳學研究亦表明[2]，多種基因參與PCOS的發生發展，參與甾體激素合成與作用的基因[3]，如膽固醇側鏈裂解基因、芳香化酶基因、2-羥化酶（CYP21）基因、雄激素受體（androgen receptor，AR）基因等這些基因表達異常，使得卵巢或腎上腺源性雄激素合成過多；參與胰島素分泌和作用的基因[4]，如胰島素（insulin，INS）基因、INS受體（imulin receptor，INSR）基因、胰島素受體底物（inanlin receptorsubatrate，IRS）基因等異常表達，導致胰島素抵抗和（或）高胰島素血癥，從而造成不排卵、不孕。可見，多種基因與該病的易感性有關 ，也提示該病擁有復雜的遺傳學背景。

1.2 環境因素

環境影響可能參與了PCOS的發生發展。胚胎時暴露于子宮內高水平雌激素環境中，成年后將表現出PCOS特征[5]；出生后，環境中各種化學物質，尤其是“環境內分泌干擾物”[6]，如化妝品、農藥、防腐劑、洗滌劑和塑料制品等，它們為生殖毒性物質，主要通過作用于性腺軸各環節對卵巢、子宮和神經內分泌系統造成損害，引起胰島素抵抗，增加PCOS發病率[7]。

1.3 不良生活方式

高鹽、高脂、高糖三高飲食攝入過多，營養過剩以及缺乏運動，導致體重超重或肥胖、非酒精性脂肪肝、高尿酸、高血糖等糖脂代謝紊亂；晝夜顛倒，生物鐘節律紊亂，導致內分泌紊亂，都為多囊卵巢綜合征滋生提供肥沃土壤。

1.4 精神心理因素

長期焦慮、抑郁、緊張、悲傷、自尊心受挫、壓抑等負面情緒一方面導致腎上腺皮質激素分泌增加，機體處于急性或慢性應激狀態，一旦腎上腺皮質激素分泌急劇或持續增加，機體血糖劇增，出現高胰島素血癥或胰島素拒抗，成為多囊卵巢綜合征發病基礎；另一方面，長期精神緊張、壓抑等直接壓制性腺軸，導致性腺軸節律及卵巢功能紊亂[8]。

1.5 食品、藥物因素

長期過量服用抗精神病、抗抑郁類藥物，或應用激素類藥物，或食用含激素、瘦肉精的畜禽類食品等都可致性腺軸被壓制、生殖節律紊亂、排卵不規則或無排卵或月經失調。

2 PCOS病理生理特征

PCOS主要病理特征表現在內分泌紊亂、高雄激素血癥（HA）、胰島素抵抗（IR）及高胰島素血癥（HI）、肥胖、脂代謝紊亂等多方面，且PCOS各種病理相互連貫，形成惡性循環，最終導致PCOS一系列臨床表現及并發癥。

2.1 胰島素抵抗（IR）及高胰島素血癥（HI）

約50%～70%的PCOS患者存在IR，10%的PCOS患者伴有DM。近20年來諸多研究表明，胰島素代謝異常或胰島素信號傳導途徑異常是PCOS發病的核心。IR及HI可能在PCOS發病中起著早期和中心作用。胰島素通過自身受體增強卵巢和腎上腺甾體激素合成，增加LH的釋放，抑制肝臟合成SHBG，使游離睪酮濃度升高，放大雄激素的作用。而且SHBG的下降幾乎是各種原因引起IR的一個顯著標志[9]。另外，高水平胰島素能誘導肥胖相關基因的表達而引起肥胖。總之，IR及HI是PCOS發生、發展的重要病生機制之一，也是導致高雄激素血癥和卵巢功能改變的重要原因。

2.2 高雄激素血癥（HA）

HA是PCOS的重要病理特征之一[10]。PCOS患者雄激素主要來源于：（1）高胰島素刺激IGF-1，協同LH及刺激P450c17 mRNA在卵巢和腎上腺的表達和活性，促進雄激素的合成；（2）高LH刺激卵泡膜細胞合成而來；（3）肝臟合成SHBG減少，游離睪酮升高[11]。大量睪酮和雄烯二酮在外周轉化為雙氫睪酮，導致女性痤瘡和多毛，女性內臟脂肪的蓄積，出現腹型肥胖。

2.3 內分泌紊亂

高雄低雌是PCOS的特征之一。PCOS患者血清游離睪酮升高，總睪酮可正常或輕度升高，約50%患者血清雄烯二酮（A2）和硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）升高。高雄產生的主要原因，在于卵巢芳香化酶系統（受體酪氨酸激酶）的缺陷和內分泌紊亂高水平LH所致。卵泡產生過多雄激素，不能在腺內芳香化為雌激素，而低雌激素高雄激素使卵泡優勢化受阻或卵泡閉鎖，卵巢被膜纖維化增厚，排卵困難。同時，卵巢持續無排卵低雌高雄進一步加劇，黃體生存素水平（LH）升高，卵泡刺激素（FSH）則相當于早卵泡期水平。血清泌乳素水平升高，10%～30%PCOS患者伴輕或中度高泌乳素血癥，其機制可能是長期無排卵，受雌激素持續刺激所致。機體內的垂體-卵巢與垂體-甲狀腺功能軸之間起相互調節作用，影響卵巢的性激素分泌及排卵功能[12]。在PCOS患者中，機體內分泌環境的改變使下丘腦中樞 DA活性低下，垂體-甲狀腺軸的功能異常變化，導致患者出現一定程度的甲狀腺功能減退，基礎代謝率低下，體重增加或肥胖，加重PCOS病情。此外，甲狀腺功能減退時，甲狀腺素（TH）合成與分泌減少，導致TH協同卵泡刺激素（FSH）誘導顆粒細胞芳香化酶的合成減少，雄激素不能轉化為雌激素，低雄高雌卵泡優勢化受阻或卵泡閉鎖，最終演變成PCOS[13]。endprint

2.4 遠期并發癥

2.4.1糖耐量異常和2型糖尿病（T2DM） 育齡期PCOS患者中糖耐量受損（IGT）約31%～35%，T2DM約7.5%～10%，他們從IGT 發展至T2DM的概率比正常婦女高5～10倍，提示PCOS 婦女是IGT 和DM的高危人群。PCOS患者空腹血糖多正常，糖負荷后胰島素分泌量增加。HI引起的IR持續發展，胰腺β細胞的分泌功能衰竭，最終發生T2DM。IGT、高C-P、HI、IR等皆是DM前期狀態，而PCOS患者中處于此狀態的人群是極其龐大的。

2.4.2 代謝綜合征（MS） MS是高血壓、高血糖、血脂異常等多種臨床癥狀的集合，其以IR為核心[14]。MS和PCOS 的許多臨床特征相似，它們共同的病理基礎就是IR。MS在PCOS人群中的發病率高達46%，而普通人群的發病率為23%。在 PCOS患者中最常見的MS的組成成份是血脂異常，特別是 HDL-C降低。楊冬梓等[15]研究發現PCOS血脂異常的發生率達41.6%。

2.4.3 子宮內膜癌 PCOS患者長期無排卵或稀發排卵，尤其伴有肥胖癥，可能是發生子宮內膜癌的高危因素。高水平無拮抗的雌激素增加了子宮內膜癌的發生率。此外，肥胖、HI、HA等也是子宮內膜癌的風險因素。首先，胰島素本身有促腫瘤生長的作用，超過生理劑量的胰島素作為一種促進生長因素，可以促進細胞的增殖和突變，導致惡變的發生。再者，HI或IR能提高上皮細胞能量過多利用，刺激信號轉導通路使細胞增殖，促進有缺陷細胞的增殖加快，從而促進惡性腫瘤細胞的生長[16]。

2.4.4 肥胖 PCOS患者并發肥胖主要是向心性腹型肥胖。肥胖能抑制胰島素在骨骼肌和肝臟的效應，改變胰島素受體信號傳導途徑，使PCOS患者更易出現HI和IR，增加卵巢和腎上腺雄激素的分泌，增加T2DM發生風險[17]。IR使游離脂肪酸分解減少，大量非酯化脂肪酸進入肝臟，導致低密度脂蛋白和三酰甘油合成增加，肝臟對低密度脂蛋白和三酰甘油的清除能力減弱，從而發生脂質代謝紊亂，接近50%的 PCOS患者出現肥胖體質。另外，IR和HI使患者食欲增加而導致肥胖，肥胖本身又加重患者IR和HI的程度，而且肥胖能夠在促進脂質沉積的同時抑制脂蛋白脂酶的活性，兩者作用的結果就是血循環中高的三酰甘油水平和低的高密度脂蛋白水平。肥胖型PCOS患者血中雄激素濃度升高，過高的雄激素可促進機體內臟脂肪堆積，兩者相互協同，進一步加重了代謝紊亂的發生。總之，肥胖、IR及IH、HA、脂質代謝異常、PCOS相互影響，形成惡性循環，最終可演變成2型糖尿病（T2DM）。

2.4.5 非酒精性脂肪肝（NAFLD） PCOS群體尤其是肥胖型PCOS患者NAFLD的發病率高，發病年齡顯著提前，而IR和HI是NAFLD發生的重要基礎。此外，肥胖、高雄激素、SHBG降低等是NAFLD的易感因素[18]，這些因素均提示PCOS病程對NAFLD的發生、發展具有重要作用。

2.4.6 心血管疾病 PCOS相關的許多臨床特征是心血管系統疾病的危險因素，如高血壓、冠心病、脂質代謝異常、HI或IR、血管內皮功能異常等[19-21]。HI或IR時，胰島素與血管內皮細胞膜上受體結合，促使NO合成和釋放過多，血管過度舒張，削弱血管內皮的功能。這種功能障礙反過來影響血管灌注及葡萄糖攝取，促使IR或HI。HI不僅可增加葡萄糖及甘油三酯的攝取誘導動脈和脂肪組織內脂肪合成，還能促使高密度脂蛋白（HDL）向極低密度脂蛋白（VLDL）轉化 ，導致脂代謝紊亂。脂代謝紊亂在動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素中居首要位置[22]。

3 小結

PCOS是一種病理生理不斷漸進演變發展的、以生殖節律為核心的、全身性內分泌及代謝紊亂的衰老性疾病，它不僅涉及到婦產科學、內分泌學，還深入到分子生物學、遺傳學、社會學等多個層面。深入了解并掌握PCOS的發病原因、病生狀態及遠期并發癥，對PCOS的臨床治療和實驗研究具有深遠意義。

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（收稿日期：2013-09-02）endprint