人乳頭瘤病毒感染相關皮膚腫瘤的研究進展

（中國醫科大學附屬第一醫院皮膚科）

·綜述·

人乳頭瘤病毒感染相關皮膚腫瘤的研究進展

高興華，楊陽

（中國醫科大學附屬第一醫院皮膚科）

人乳頭瘤病毒；皮膚；腫瘤

高興華，長江學者特聘教授、博士生導師，中國醫科大學附屬第一醫院副院長、國家重點學科皮膚科主任、教育部創新團隊帶頭人。兼任教育部科學技術委員會學部委員，中華醫學會皮膚性病學分會副主任委員，國際皮膚科學會常務理事，國際美容皮膚學會副會長，Journal of Applied Cosmetology副主編、International Journal of Dermatology編委、《臨床皮膚科雜志》副主編、《中國皮膚性病學雜志》副主編。發表學術文章170余篇，包括SCI雜志論文90余篇，獲國內專利5項，國際專利1項；獲中華醫學科技一等獎1項、遼寧省科技進步獎一等獎2項，日本武藤優秀論文獎1項；主編、副主編或參編專業著作18部，主編、參編英文專著4部。

人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一類常見的感染皮膚和黏膜組織的DNA病毒，迄今已發現170多種亞型［1］。角質形成細胞是表皮的主要構成細胞，占表皮細胞總數的80%以上，現已公認皮膚的角質形成細胞是HPV的天然宿主。無論哪一型別的HPV均具有促角質形成細胞增殖、引起皮膚和黏膜異常增生的能力［2］。在病毒與腫瘤關系的研究中，HPV與人類腫瘤的關系闡述最為明確。目前認為HPV可能與大約5%的人類惡性腫瘤相關［3］。近年來，隨著人們生活習慣、環境因素的改變，器官移植技術發展以及大量免疫抑制劑的應用，皮膚腫瘤的發病率逐年增高，而HPV與非黑素細胞性皮膚腫瘤的關系最為密切。因此，與HPV感染相關的皮膚腫瘤應該引起皮膚科醫師以及其他相關學科的足夠重視。現將HPV感染與皮膚腫瘤的關系及相關致病因素做一綜述。

一、HPV分型及相關腫瘤

HPV分型主要依賴于編碼病毒衣殼蛋白的核苷酸序列，不同種屬間的同源性低于60%，同一種屬不同亞型間同源性僅為60%～70%。按照HPV生物學行為不同可分為高危型和低危型2大類。高危型HPV主要引起肛門生殖道惡性腫瘤，而低危型則主要與許多皮膚黏膜的良性增殖性損害有關［2，3］。按照種屬不同HPV又可分為16個屬，其中5個屬與人類相關，最常見的為α和β屬（表1）。按照侵犯部位不同，HPV又可分為皮膚型及黏膜型，皮膚型主要由β-HPV感染引起，與其有關的疾病主要包括皮膚疣、日光性角化病［4］、非黑素細胞性皮膚腫瘤（nonmelanocytic skin carcinomas，NMSCs）和角化棘皮瘤（keratoacanthoma，KA）［5］等；黏膜型則主要與α-HPV有關，是宮頸癌和尖銳濕疣等疾病的主要病因。

表1 人乳頭瘤病毒種屬特征Tab.1 Characteristics and specific genera of human papillomavirus

1、皮膚型HPV與NMSCs

NMSCs包括鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）等，與其發生的相關危險因素主要有UV照射、年齡、膚色以及免疫的抑制。越來越多的證據顯示，皮膚型HPV很可能也是一種非常重要的致病因素［6～8］。研究表明，普通人群中SCC的HPV檢出率約為37%～48%，而接受器官移植患者可高達75%，高于正常人群［9，10］。移植術后15年者約90%相繼發生NMSCs，最常見為SCC，是普通人群發生率的250倍，且90%與HPV相關［11］。疣狀表皮發育不良患者易感染β-HPV，多表現為大片融合性扁平疣，約30%的光暴露處皮損發展成為SCC［12］。在研究小鼠模型的體內實驗中發現，接受相同劑量UV照射后，轉染HPV38E6/E7組小鼠出現SCC及日光性角化病樣皮損，而對照組未發現類似表現［13］。體外實驗同樣發現，感染β-HPV后可顯著抑制UV誘導的細胞凋亡，促進腫瘤發生［14］。可見免疫抑制能加重HPV感染，影響疾病預后及轉歸，HPV感染又可加重UV所誘發的DNA損傷，阻礙自身的修復，促進腫瘤的發生。在SCC中，主要檢出HPV1/2/5/8/12/17，而癌前病變日光性角化病中HPV8/38型檢出率較高。

BCC與HPV的關系不甚明確，尚存在一些爭議。部分學者通過檢測HPV血清學反應或皮損處病毒DNA，指出β-HPV在BCC發病過程中扮演重要角色，且隨著年齡增高感染率也隨之增加，但未發現HPV與UV存在關聯［15，16］。相反，Iannacone等［17］同時檢測皮損中DNA及HPV血清學反應，發現血清學反應陽性率遠高于HPV DNA的檢出率，提出血清學檢測HPV的不準確性及HPV與BCC無直接相關性的觀點［18］。HPV為何在SCC和BCC存在致病性的差異尚不明確。現有資料提示，HPV生物學行為易導致受感染的角質形成細胞發展為SCC，而非BCC。

KA是一種罕見的，具有生長迅速及浸潤表現的皮膚良性腫瘤，細胞形態呈不典型性，可自行消退。皮膚型HPV在KA中檢出率約50%，尚未發現哪種類型HPV占主導地位［19］。HPV在KA中的作用并不明確，是KA發病的誘因還是影響疾病預后及轉歸的危險因素，需要進一步研究。

2、黏膜型HPV與宮頸癌

黏膜型HPV感染雖無性別差異，但臨床表現卻與性別相關。男性感染后以良性的疣類疾病表現為主，如尖銳濕疣等，盡管多為良性損害，但反復發作，嚴重影響工作、生活，危害較大。而女性感染病毒后除表現為疣類損害外，甚至可引起宮頸癌。98%以上的宮頸癌患者可檢測到HPV的存在，現已明確HPV是引起宮頸癌及癌前病變的主要因素。盡管HPV感染率較高，但多數感染可在一定時間后自行消退，并不引起宮頸細胞形態和生物學行為的改變。持續的HPV感染、宿主免疫功能的下降以及不正確的生活習慣是宮頸癌發生的危險因素。目前，宮頸部位HPV篩查及注射相關疫苗，已成為臨床上廣泛開展的檢查及預防宮頸癌的重要手段。

黏膜型HPV除參與宮頸癌的發病外，在皮膚SCC中也有該型的報導，約30%SCC中可檢測到黏膜型HPV，以HPV18/11/6混合感染為主，而正常人群只占11.6%［20］。

二、HPV結構與致病機理

人類對HPV與腫瘤關系的研究已有30余年，近年來針對HPV致病機理的探索大大提高了人類對腫瘤發生機制的理解。盡管如此，對于該病毒是如何進入人體內，同樣一種病毒為何既可呈潛伏感染，又可表現為良性增生，甚至癌變等問題仍然尚不清楚。因此，對HPV致病機理及其防治的研究一直是近年來研究的熱點。

1、HPV結構

HPV基因組包括3個區域：早期開放閱讀框、晚期編碼區和非編碼的上游調節區。早期（Early，E）

編碼區包括早期基因E1～E8，是病毒免疫逃逸的主要基因，也是病毒復制和細胞轉化的必需信息，其中E6、E7是最主要的轉化基因，負責編碼誘導宿主細胞增殖的蛋白，而其他的早期基因則主要是調節基因；晚期（Late，L）編碼區含晚期基因L1和L2，僅表達于分化的角質形成細胞中，編碼病毒的結構蛋白。

2、HPV致病機制

正常情況下，人類細胞在體外生長一定時間后即停止分裂，進入衰老階段。HPV感染細胞后通常是以游離于宿主基因的模式存在于細胞中，整合至宿主基因后病毒不可再復制，但正因為這種整合導致早期基因蛋白的大量表達，促進細胞的轉化，誘導癌癥發生［21］。高危型HPV E6能永生化人類乳腺上皮細胞，也能與E7協同永生化原代人角質形成細胞。低危型HPV E6雖也能與高危型E7協同永生化原代人角質形成細胞，但作用明顯弱于高危型。目前認為HPV E6、E7蛋白主要是分別通過抑制P53、PRb引起細胞分化異常，尤其是HPV E6對P53的作用是高危型HPV增殖感染的關鍵環節［22］。除P53、PRb之外，HPV E6/E7還可以與許多細胞蛋白相互作用，如通過抑制宿主PDZ蛋白家族的活性以及增強端粒酶的活性等致癌［23］。對于低危型或皮膚型的HPV的生物學研究相對較少，低危型HPV E6雖也能在體外與P53結合，但尚未觀察到對其降解作用，故在腫瘤發病中的意義并不清楚。近年來皮膚型HPV，尤其是HPV38，得到大家關注。功能學研究揭示，HPV38 E6、E7蛋白具有與黏膜型HPV相似的功能，不僅參與調節細胞周期和凋亡，同時在細胞轉化、衰老和傷口愈合方面也發揮作用［24～28］。然而兩者之間誘導腫瘤發生的機制并不相同。黏膜型HPV主要在腫瘤的發生及發展過程中發揮重要作用，而皮膚型HPV則主要在腫瘤早期起作用。在正常細胞中，UV照射誘導的DNA損傷可反應性激活機體的防御或修復機制，降低細胞損傷及癌變的可能。然而，在皮膚型HPV E6和E7存在的情況下，能夠削弱細胞自身防御反應，促進細胞增殖及病毒DNA的復制。與此同時，又可使UV誘導的損傷DNA聚集，引起細胞的惡性轉化［29］。現在普遍認為，持續的HPV感染、紫外線等環境致癌因素的暴露和P53的突變之間的協同作用可能是某些HPV相關皮膚腫瘤發生的基礎。

三、HPV相關治療

感染HPV至發展為宮頸癌需要15～20年的時間，因此該段時間也被稱為積極治療的黃金時間。目前，雖然針對HPV6/11/16/18型的預防疫苗已于2006年問世并取得了偉大成就，使高危型HPV導致的宮頸癌成為第一個有可能被預防的癌癥［23］。但是疫苗的接種不僅可引起注射部位的疼痛、過敏及暈厥反應，而且有嚴格的年齡限制，也不適用于妊娠期婦女［30］。同時，對已有的感染無效，對患宮頸癌或癌前病變的患者起不到治療作用，對大多類型的感染，尤其是皮膚型HPV，沒有預防作用。隨著HPV致病機制研究的不斷深入，一些針對特殊類型HPV致病的關鍵環節有望成為新的治療靶點。

四、結語

HPV廣泛存在于自然界，在人群中具有很高的感染率。大量的研究表明，即使非常溫和的刮擦所得到的標本，也能發現健康成人和兒童的正常皮膚中存在很多不同型別的HPV［31］。盡管HPV與NMSCs存在密切關聯，但是否有HPV感染以及感染的類型并不是唯一的致病因素，其他因素如免疫、遺傳、細胞及環境等都可能會影響HPV感染的預后和轉歸。因此，對HPV致病機理及其防治的研究將是今后的重點。

本文得到了衛生公益性行業科研專項項目（201202013）支持。

［1］Bzhalava D，Guan P，Franceschi S，et al.A systematic review of the prevalence of mucosal and cutaneous human papillomavirus types［J］.Virology，2013，445（1-2）：224-231.

［2］Kehmeier E，Rühl H，Voland B，et al.Cellular steady-state levels of“high risk”but not“low risk”human papillomavirus（HPV）E6 proteins are increased by inhibition of proteasome-dependent degradation independent of their p53-and E6AP-binding capabilities［J］. Virology，2002，299（1）：72-87.

［3］Syrj?nen S，Syrj?nen K.The history of papillomavirus research［J］. Cent Eur J Public Health，2008，Suppl：S7-S13.

［4］Schneider I，Lehmann MD，Kogosov V，et al.Eyebrow hairs from actinic keratosis patients harbor the highest number of cutaneous human papillomaviruses［J］.BMC Infect Dis，2013，13：186.

［5］Asqari MM，Kiviat NB，Critchlow CW，et al.Detection of human papillomavirus DNA in cutaneous squamous cell carcinoma among immunocompetent individuals［J］.J Invest Dermatol，2008，128（6）：1409-1417.

［6］Andersson K，Waterboer T，Kirnbauer R，et al.Seroreactivity to cuta-

neous human papillomavirus among patients with nonmelanoma skin cancer or benign skin lesions［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2008，17（1）：189-195.

［7］Cassabonne D，Michael KM，Waterboer T，et al.A prospective pilot study of antibodies against human papillomaviruses and cutaneous squamous cell carcinoma nested in the Oxford component of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition［J］.Int J Cancer，2007，121（8）：1862-1868.

［8］Karagas MR，Nelson HH，Sehr P，et al.Human papillomavirus infection and incidence of squamous cell and basal cell carcinomas of the skin［J］.J Natl Cancer Inst，2006，98（6）：389-395.

［9］Forslund O，Ly H，Reid C，et al.A broad spectrum of human papillomavirus types is present in the skin of Australian patients with nonmelanoma skin cancers and solar keratosis［J］.Br J Dermatol，2003，149（1）：64-73.

［10］Stockfleth E，Nindl I，Sterry W，et al.Human papillomavirus in transplant-associated skin cancers［J］.Dermatol Surg，2004，30（4 Pt 2）：604-609.

［11］Nindl I，Rosl F.Molecular concepts of virus infections causing skin cancer in organ transplant recipients［J］.Am J Transplant，2008，8（11）：2199-2204.

［12］Pfister H.Chapter 8：human papillomavirus and skin cancer［J］.J Natl Cancer Inst Monogr，2003，31：52-56.

［13］Viarisio D，Mueller-Decker K，Kloz U，et al.E6 and E7 from beta HPV38 cooperate with ultraviolet light in the development of actinic keratosis-like lesions and squamous cell carcinoma in mice［J］. PloS Pathog，2011，7（7）：e1002125.

［14］Aung PP，Batrani M，Yang S，et al.Apoptosis and in situ and invasive squamous cell carcinoma in sun-exposed sites［J］.Am J Dermatopathol，2013.［Epub ahead of print］

［15］Zakrzewska K，Reqalbuto E，Pierucci F，et al.Pattern of HPV infection in basal cell carcinoma and in perilesional skin biopsies from immunocompetent patients［J］.Virol J，2012，9：309.

［16］Andersson K，Michael KM，Luostarinen T，et al.Prospective study of human papillomavirus seropositivity and risk of nonmelanoma skin cancer［J］.Am J Epidemiol，2012，175（7）：685-695.

［17］Iannacone MR，Gheit T，Waterboer T，et al.Case-control study of cutaneous human papillomavirus infection in basal cell carcinoma of the skin［J］.J Invest Dermatol，2013，133（6）：1512-1520.

［18］Ally MS，Tang JY，Arron ST.Cutaneous human papillomavirus infection and Basal cell carcinoma of the skin［J］.J Invest Dermatol，2013，133（6）：1456-1458.

［19］Forslund O，DeAngelis PM，Beigi M，et al.Identification of human papillomavirus in keratoacanthomas［J］.J Cutan Pathol，2003，30（7）：423-429.

［20］Shayanfar N，Hosseini N，Panahi M，et al.Detection of mucosal type human papillomavirus in cutaneous squamous cell carcinoma in Iran［J］.Pathol Res Pract，2013，209（2）：90-94.

［21］Grm HS，Massimi P，Gammoh N，et al.Crosstalk between the human papillomavirus E2 transcriptional activator and the E6 oncoprotein［J］.Oncogene，2005，24（33）：5149-5164.

［22］Boulet G，Horvath C，Vanden Broeck D，et al.Human papillomavirus：E6 and E7 oncogenes［J］.Int J Biochem Cell Biol，2007，39（11）：2006-2011.

［23］Jenson HB.Human papillomavirus vaccine：a paradigm shift for pediatricians［J］.Curr Opin Pediatr，2009，21（1）：112-121.

［24］Jackson S，Harwood C，Thomas M，et al.Role of Bak in UV-induced apoptosis in skin cancer and abrogation by HPV E6 proteins［J］.Genes Dev，2000，14（23）：3065-3073.

［25］Underbrink MP，Howie HL，Bedard KM，et al.E6 proteins from multiple human betapapillomavirus types degrade Bak and protect keratinocytes from apoptosis after UVB irradiation［J］.J Virol，2008，82（21）：10408-10417.

［26］Caldeira S，Zehbe I，Accardi R，et al.The E6 and E7 proteins of the cutaneous human papillomavirus type 38 display transforming properties［J］.J Virol，2003，77（3）：2195-2206.

［27］Accardi R，Dong W，Smet A，et al.Skin human papillomavirus type 38 alters p53 functions by accumulation of deltaNp73［J］.EMBO Rep，2006，7（3）：334-340.

［28］Marcuzzi GP，Hufbauer M，Kasper HU，et al.Spontaneous tumor development in human papillomavirus type 8 E6 transgenic mice and rapid induction by UV-light exposure and wounding［J］.J Gen Virol，2009，90（Pt 12）：2855-2864.

［29］Viarisio D，Mueller-Decker K，Kloz U，et al.E6 and E7 from beta HPV38 cooperate with ultraviolet light in the development of actinic keratosis-light lesions and squamous cell carcinoma in mice［J］.PLoS Pathog，2011，7（7）：e1002125.

［30］Macartney KK，Chiu C，Georgousakis M，et al.Safety of human papillomavirus vaccines：a review［J］.Drug Saf，2013，36（6）：393-412.

［31］Antonsson A，Erfurt C，Hazard K，et al.Prevalence and type spectrum of human papillomavirus in healthy skin samples collected in three continents［J］.2003，84（Pt7）：1881-1886.

（編輯 王又冬）

human papillomavirus；skin；carcinoma

ASystematic Review ofHuman Papillomavirus Related Cutaneous Tumor

R739.5

A

0258-4646（2014）02-0097-04