手足口病并發癥研究進展

周永東(綜述)，顏云盈(審校)

(南寧市婦幼保健院兒科，南寧 530011)

手足口病(hand foot and mouth disease，HFMD)是近年來傳播范圍最廣的全球性兒童傳染病，好發于5歲以下兒童，我國把HFMD列為丙類傳染病管理，普通型的HFMD并發癥較少，預后良好；但重癥、危重癥HFMD引起的并發癥多見，預后差，嚴重危害兒童的身心健康，成為全球公共衛生問題；尤其神經系統的并發癥是導致兒童HFMD后遺癥和死亡的主要原因。全面了解HFMD并發癥的臨床表現、診斷和治療方法，提高臨床醫師對HFMD并發癥的認識具有重要的臨床意義，現就HFMD引起的并發癥的臨床表現、診斷和治療關鍵方法綜述如下，以引起臨床醫師的高度重視。

1 血液系統并發癥

HFMD引起血小板減少性紫癜較少見，國內報道不多。主要表現為皮下出血點或淤血斑，外周血小板數量下降，<100×109/L，無貧血及脾大，骨髓檢查巨核細胞總數明顯增多，成熟障礙，除外其他出血性疾病便可診斷[1]。郭燕軍[2]報道40例年齡6個月至13歲的患者，重癥HFMD多見，血小板為(2.2～70)×109/L，無嚴重出血病例，按免疫性血小板減少性紫癜常規治療，療效好，血小板上升快，而且預后好。其他學者亦有類似報告[3-4]。目前認為病因與病毒感染有關，發病機制與下列因素相關：病毒直接對巨核細胞產生抑制作用；病毒抗原與相應抗體結合形成免疫復合物，沉積到血小板膜糖蛋白的結構，使其抗原發生改變形成自身抗體，破壞血小板表面糖蛋白發生交叉反應或激活補體系統導致血小板破壞[5]。

2 心血管系統并發癥

2.1心肌損傷 HFMD常繼發心肌損傷，尤其是重癥患兒，心肌炎較少見，心肌損傷泛指心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白增高，伴或不伴心電圖改變，心臟彩超結構未見異常改變，臨床達不到心肌炎診斷標準的這部分患兒。心肌損傷往往缺乏臨床表現，大部分依靠心肌酶譜增高、心肌肌鈣蛋白增高進行臨床診斷。顧亞明等[6]報道HFMD心肌損傷發生率為26.8%，輕癥HFMD為15.35%，重癥為34.54%，認為重癥發生率更高，臨床特點為心肌損傷發生早，血清磷酸肌酸激酶同工酶和心電圖改變明顯，血清磷酸肌酸激酶同工酶異常率為59.56%，心電圖異常率達66.91%，表現為S-T改變為主，其次為Ⅰ度房室傳導阻滯,Q-T間期延長，P-R間期延長，室性或房性期前收縮。更多的臨床研究資料證明，心肌損傷的敏感性和特異性指標為血清磷酸肌酸激酶同工酶和心肌肌鈣蛋白，此外心電圖、心臟彩超對心肌損傷的診斷亦有一定幫助[7-8]。黃嬌甜等[7]認為,心肌損傷與病毒感染引起的全身炎癥反應有關，心肌炎性反應導致心肌局灶性損傷，全身炎癥反應產生大量的炎性介質，心血管系統穩態改變，引起心肌損傷，嚴重者引起心功能不全。心肌能量需要劇增，能量代謝增強，酶的合成增加，心肌細胞內酶量增多，同時耗氧量增加，均可使血清心肌酶增高[9]。有病理研究認為，HFMD繼發心肌損傷為神經源性的可能性較大[10]。

2.2川崎病 重癥HFMD合并川崎病罕見報道，川崎病是以全身血管炎性病變為主的發熱，出疹性疾病，好發于5歲以下兒童，臨床特征為發熱、黏膜炎、皮疹、頸淋巴結腫大和肢端改變，可并發冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤[11]。流行病學特征與HFMD相似。顧亞明等[12]報道5例重癥HFMD合并川崎病，除了出現川崎病的臨床特征外，3例出現左右冠狀動脈擴張，按川崎病常規治療，均取得較好療效，HFMD合并川崎病原因未明。

3 神經系統并發癥

3.1急性弛緩性麻痹 急性弛緩性麻痹(acute flaccid paralysis，AFP)是在重癥HFMD過程中急性起病，出現一個或多個肢體的肌張力減弱，肌張力下降或癱瘓，腱反射減弱或消失，腦脊液非化膿性改變或者脊髓磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查有改變，臨床可明確診斷。在合并神經系統并發癥中，AFP發病率為2%～10%，其臨床表現與脊髓灰質炎相似。也有人將腸道病毒71型(human enterovirus 71，EV71)所致AFP稱為類脊髓灰質炎綜合征[13]。盧鳴等[14]報道HFMD合并AFP25例，在病后1周內表現為不同程度肢體癱瘓，MRI脊髓檢查23例異常，異常率高(92.0%)，顯示頸或胸脊髓存在炎癥或炎癥后軟化灶，神經電生理檢查25例均提示脊髓前角細胞病變，按重癥HFMD常規治療，癱瘓肢體恢復快、預后好。程華等[15]研究重癥HFMD合并AFP，MRI病變特異性累及脊髓前角，上肢無力累及頸膨大，下肢無力累及腰膨大，認為脊髓MRI是診斷和隨診AFP最佳影像學檢查方法，隨訪8例2年，33.3%肢體肌力完全恢復，75%肌力達4級以上。之前更多的研究與程華等[15]研究結果一致[13,16-17]。因此，重癥HFMD合并AFP往往提示病變已損傷脊神經。

3.2腦膜炎或腦炎 HFMD并發神經系統感染時，臨床表現大多為非特異性癥狀，全身表現為發熱，年長兒表現為頭痛，嘔吐、頸抵抗、顱內壓增高癥狀及體征，年幼兒表現為哭鬧不安或煩躁不安，夜驚或者精神差，嗜睡，表情淡漠、性情改變，不自主肢體抖動等；特異性癥狀多見于腦干受侵犯，主要表現為肢體共濟失調、意向性震顫、眼球震顫等，具有腦實質損害的癥狀和體征，結合腦脊液檢查表現為顱內壓增高，白細胞數和蛋白輕度增高，糖和氯化物正常等改變，便可作出臨床診斷[18]。

對于腦炎病變部位，蒙國照等[19]研究顯示，重癥HFMD繼發腦膜腦炎，除腦膜受到侵犯外，一般累及腦干、延髓和脊髓實質，而大腦和小腦較少受累，甚至不受累。Huang等[20]分析HFMD并發腦干病變時顯示各病變部位受損百分比分別為：腦橋被蓋72%，延髓55%，中腦44%，齒狀核22%。席艷麗等[21]對HFMD合并腦炎患兒進行腦和脊髓MRI檢查，發現累及部位主要為腦干延髓，病灶多發生于腦橋延髓交界處稍下背側。重癥HFMD引發的腦炎病變部位大多局限在腦干、延髓與腦橋交界處。田野等[22]報道手足口病并病毒性腦膜炎腦炎160例，臨床表現為發熱、頭痛、嘔吐、神萎占50%以上，四肢抖動占57%。腦膜刺激征陽性率為26.9%，腦電圖輕度異常占36%，頭顱MRI顯示26%異常，受累部位集中在延髓神經元、中腦和小腦齒狀核，按重癥手足口病并腦膜腦炎治療，均治愈，無死亡病例。楊躍杰等[23]亦有類似報告。引起病毒性腦膜腦炎的病原體大多數為EV71，少數為柯薩奇病毒A組16型(CoxA16)，發病機制尚不十分明確，有研究認為EV71通過呼吸道或消化道侵入人體引起病毒血癥或者直接沿腦神經(主要是面神經和舌咽神經)上行感染中樞神經，并產生嚴重免疫反應而致病[24]。

3.3神經源性肺水腫 神經源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)是重癥HFMD神經系統感染中最嚴重的并發癥及主要死亡原因，相當于重癥HFMD的心肺衰竭期，肺水腫典型臨床特征是急性進行性呼吸困難和低氧血癥，但早期表現為非特異性，心率增快，呼吸淺快，血壓上升等，胸部X線無異常或者肺紋理增粗、模糊，容易被臨床醫師忽視，晚期突發呼吸困難進行性加劇，呼吸節律改變，口吐粉紅色或白色泡沫痰，肺部大量濕啰音，出現嚴重肺水腫或肺出血，此時已進入晚期，明顯增加治療的難度，循環系統表現為心動過速,血壓升高，面色蒼白，四肢末梢涼，毛細血管再充盈時間延長，因此早期識別NPE很關鍵。王冬萌等[25]研究認為,典型皮疹、EV71(+)、血糖升高是NPE的危險因素。范江花等[26]報道分析HFMD并NPE死亡危險因素中，病死率為38.1%，認為危重癥評分降低，乳酸水平升高，血清磷酸肌酸激酶同工酶增高是重癥HFMD并NPE死亡的危險因素。劉立等[27]報道認為，持續高熱、肢體無力、HR>150次/min、血糖>8.3 mmol/L共同構成肺水腫的危險因素。如何早期識別NPE，目前尚缺乏特異性的臨床表現，引發NPE的危險因素各家報告的觀察指標差異較大，沒有統一的結論，對于NPE危險因素尚缺乏大樣本、多中心的研究結果，所以一旦考慮重癥HFMD，應密切觀察病情變化，如呼吸、心率、血壓、嘔吐情況，盡可能早期發現NPE的一些跡象，及時進行救治，提高搶救成功率。Pyeron[28]認為肺水腫主要表現為氧彌散功能障礙，因此在排除心肺原發性疾病、當發現呼吸頻率進行加快而氧合指數呈進行性下降時，臨床上雖無NPE典型表現，也應警惕NPE的發生，當氧合指數<300時，臨床應考慮NPE。

NPE的確切發病機制目前尚不清楚，得到多數學者認同的機制為腦干腦炎特殊部位損傷和全身炎癥性反應所致[29]。通過頭顱和脊髓磁共振，死亡病例尸解病理研究證明，NPE均有腦干延髓的損傷，炎性細胞浸潤[30-32]。腦干病變或顱內壓增高造成視丘腦下部和延髓孤束核功能紊亂，機體的應急反應導致交感神經過度興奮，造成交感神經瀑布式反應，血中兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素等)水平顯著增多，全身血管收縮，血流動力學急劇變化，體循環阻力增加，動脈血壓急劇增高，左心室射血減少，體循環內大量血液進入肺循環，肺毛細血管床有效濾過壓急劇增高，大量液體潴留在肺組織間隙形成肺水腫；血流沖擊造成血管內皮細胞損傷，體內血管活性物質組織胺和緩激肽大量釋放，血管通透性增加，大量血漿外滲，進一步加劇肺水腫，同時NPE發生后，肺組織內α受體和β受體在交感神經興奮時比例失調，NPE過程中α受體興奮占主導地位，導致肺組織血管通透性增加，通過炎性介質作用，肺泡滲出物增加，促使肺水腫進一步惡化[32]。近來有臨床研究顯示，NPE兒茶酚胺釋放中，以去甲腎上腺素顯著增多為主[33]。

對NPE的治療，目前主要采取綜合治療措施，救治成功率不斷提高，病死率顯著下降。早期氣管插管，高PEEP機械通氣，積極脫水降顱內壓，心血管支持首選米力農，限制液體量，維持內環境穩定，大劑量丙種球蛋白應用，合理使用糖皮質激素，有效地提高NPE救治率，降低病死率。1999年報道重癥HFMD進入肺水腫和循環衰竭階段病死率高達83%[35]。2004年Chang等[36]報道病死率為33%；2011年江鐵成等[37]報道30例危重癥HFMD病死率為36.7%；范江花等[26]報道42例重癥HFMD并NPE病死率為38.1%；而金志鵬等[38]對109例重癥HFMD合并NPE采用目標性救治措施后病死率明顯下降，搶救成功率高達89.9%，病死率僅10.1%。李鐵男等[39]應用動脈脈搏輪廓分析法在危重癥HFMD合并肺水腫監測，對每搏指數血管外肺水腫指數、體循環血管阻力指數，全心舒張末期容量指數的監測，更科學地救治危重癥HFMD合并NPE，搶救5例、4例治愈，1例昏迷放棄治療。要提高NPE搶救成功率必須對NPE進行早期識別、早期干預、合理用藥、科學監測臨床指標。

4 呼吸系統并發癥

HFMD合并支氣管炎或肺炎比較多見，在HFMD過程中，出現呼吸系統臨床表現如咳嗽、咳痰，兩肺聽診干濕啰音，結合胸部X線表現，紋理增粗或片狀影改變，診斷一般不難，但在合并肺炎，出現濕啰音較多時，應警惕HFMD合并肺水腫并做好鑒別。盧韋等[40]報道重型HFMD116例中，并發支氣管肺炎31.0%，呼吸衰竭21.6%。

5 消化系統并發癥

消化系統并發癥常發生于重癥或危重癥HFMD，主要表現形式為應激性潰瘍或上消化道出血。兒童上消化道癥狀不明顯，僅表現為嘔吐咖啡樣物或嘔血，黑便相對較少。應激性潰瘍是指機體在應激狀態下發生胃及十二指腸黏膜的急性糜爛和潰瘍，臨床上出現上消化道出血或穿孔，其發病機制是由于黏膜防御因子與侵襲因子之間失衡所致，即侵襲因子增強或防御因子減弱，具體與胃酸分泌增加、胃腸黏膜屏障保護功能減低、神經內分泌功能失調。治療早期放置胃管，胃內灌注局部止血藥，腸內營養治療，抑酸治療，用H2受體阻滯劑，(如西咪替丁)或質子泵抑制劑(如奧美拉唑)保護胃黏膜治療用氫氧化鋁凝膠[41]。

6 小 結

HFMD可引起多系統的并發癥，尤其以重癥、危重癥患者多見，大部分并發癥經過及時治療，隨HFMD的好轉而得到治愈，但極少數并發癥如神經源性肺水腫、循環衰竭伴隨在疾病過程中發生，早期臨床表現非特異性，出現典型表現大部分已進入晚期，是HFMD救治過程中最難治療的并發癥，也是死亡的主要原因。早期識別、早期干預、合理用藥、科學監測臨床指標是搶救成功的關鍵，目前對其發病機制尚不十分明確，有待進一步研究。

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