玻璃娃娃——成骨不全

劉昆

目前我國罕見病患者有1 600多萬人，成骨不全是其中的一種。世界衛生組織估算，成骨不全的發病率約為1/10 000 - 1/15 000，目前中國尚缺乏確鑿數據，按照以上的比例，估計有10萬患者。

什么是成骨不全

成骨不全（oste oge nesis imperfecta）是一種罕見的先天性骨骼發育障礙性疾病，又稱脆骨病、瓷娃娃或脆骨一藍鞏膜一耳聾綜合征。是一組以骨骼脆性增加及膠原代謝紊亂為特征的全身性結締組織疾病。其病變不僅限于骨骼，還常常累及其他結締組織，如眼、耳、皮膚、牙齒等，其特點是多發性骨折、藍鞏膜、進行性耳聾、牙齒改變、關節松弛和皮膚異常。本病具有遺傳性和家族性，但也有少數為單發病例，典型表現為骨質脆弱和骨量減少。

成骨不全的分類

關于成骨不全，日前有許多分類方法。根據第一次發生骨折的時間，分為先天型及遲發型；根據病情輕重分為3型；Sillence于1979年根據遺傳方式和臨床表現將其分成4種類型，這一分類目前應用最為廣泛。

1.根據病情輕重分型

（1）胎兒型：病情嚴重，常見顱骨骨化不全，胎兒期已有多次骨折，大多是死胎或生后短期夭折。

（2）嬰兒型：較少見，出生后可有骨折，以后較輕微的外傷，甚至無外傷都可造成多發性骨折，女性患者多于男性，藍色鞏膜及韌帶松弛多見。

（3）少年型（遲發型）：病情最輕，出生時可以沒有骨折，兒童期容易發生骨折，到青春期后有自動改善的趨勢，20歲前后可因耳硬化造成耳聾。

2.根據遺傳方式及臨床表現分型（Sillence分類法）

l型：常染色體顯性遺傳，臨床特點是骨質脆弱，出生后骨折，藍鞏膜。其中又以牙齒正常為A型，成牙不全為B型。

II型：常染色體隱性遺傳，可在圍生期死亡，存活者表現為深藍色鞏膜、股骨畸形和串珠肋。

Ⅲ型：常染色體隱性遺傳，出生時有骨折，鞏膜和聽力正常，為存活后表現最嚴重的類型。這些患兒身材矮小，骺板異常，因為多次骨折，導致肢體和脊柱進行性畸形。

IV型：常染色體顯性遺傳，鞏膜和聽力正常，僅表現為骨質脆弱。輕度至中度骨骼畸形，不同程度身材矮小。

Sillece分型已經應用多年。但是它也存在不足。現代DNA研究表明，幾乎所有的I型成骨不全癥，70% - 75%的Ⅱ- IV型成骨不全癥為編碼I型膠原的基因突變。這些基因的突變類型超過了250種，導致臨床表現輕重不一，重者出生時已經死亡，輕者終生無癥狀。因而按照臨床嚴重程度分型，可能會更好的反映成骨不全癥的臨床和分子水平的多樣性。

另外是最近發現了3個新型的成骨不全癥（V型、VI型和VII型），有其獨特的臨床和組織學特征。它們均無I型膠原突變，為非膠原突變型成骨不全癥，其各自的潛在基因缺陷尚有待研究。

V型：患兒骨折后容易出現增生性骨痂、前臂骨間膜早期鈣化及干骺端硬化帶。患兒無藍鞏膜或牙齒發育不良。髂骨組織學研究表明板層骨排列不規則（魚網狀）；而典型的IV型成骨不全癥骨膠原纖維互相平行排列。其遺傳類型為常染色體顯性遺傳，臨床表現輕重不等，大部分為中度嚴重病例。

VI型：成骨不全癥為礦化障礙。患兒容易多次骨折、椎體壓縮、長管狀骨畸形。鞏膜顏色正常，無牙齒發育不良，血清堿性磷酸酶水平輕度升高，骨密度下降。頭顱無縫間骨（Wormian骨）形成。肩胛骨、長骨和肋骨可見骨質軟化所致的疏松帶，但不像佝僂病一樣累及骺板。其最典型的組織學變化為類骨質豐富（未礦化的骨基質），而患兒無低鈣血癥、低磷血癥或維生素D缺乏等代謝疾病。另外，偏光顯微鏡下觀察失去板層排列，常呈魚鱗樣排列。

VII型：見于魁北克北部地區人群。典型表現為四肢變短和髖內翻。其他的臨床和組織學表現類似于典型的IV型成骨不全癥。

由此可見，成骨不全癥應該更確切的被認為是一類臨床疾病，可由不同的基因疾患（膠原型或非膠原型）所致，他們的共同特征是骨質脆弱、骨量下降。

成骨不全的現代治療法

目前國內外沒有任何一種方法可以根治脆骨病，現代治療原則是盡量減輕癥狀，使用藥物增加骨密度與骨強度，預防骨折，減少骨折率，手術矯正骨骼畸形。

藥物治療 最近采用雙膦酸鹽類藥物治療成骨不全癥取得滿意療效。雙膦酸鹽為人工合成的焦膦酸鹽類似物，它與骨骼中的羥基磷灰石結合，特異性阻滯破骨細胞介導的骨質吸收，對提高骨強度很有幫助。重組人生長激素也是一種主要治療藥物，可以增加骨長度，增加骨量，改善骨密度和強化骨骼。

外科手術矯形 藥物并不能完全治愈成骨不全癥，大部分重度患兒及部分輕度患兒需要髓內金屬固定以支撐長骨。不能利用鋼板固定，因為螺釘固定不牢靠，而且鋼板上下方骨折率高。傳統上對嚴重的成骨不全癥患兒，在開始站立、能獨立行走之前就應該行下肢髓內固定，以預防下肢畸形。但在開始采用帕米膦酸鈉治療后，一般不再對站立之前的患兒行髓內固定治療。若患兒髓腔不夠寬，可暫時性支具保護直至髓腔允許髓內固定。輕度成骨不全癥者不需要髓內固定。對于發生肢體畸形的患者，通過對長骨多段截骨、髓內釘植入固定，達到矯正畸形、加強肢體強度、降低再次骨折幾率的目的。目前使用的可延伸髓內棒技術，可以減少更換髓內針的次數。

另外，近年來臨床開展的干細胞治療、基因治療，也是值得期待的治療方法。但有待進一步研究、鑒定，短時間內還不能應用于成骨不全的臨床治療。

相關基金會及機構

瓷娃娃罕見病關愛基金 由瓷娃娃關懷協會發起，中國社會福利教育基金會成立，是為成骨不全癥等罕見病患者及家庭提供相關醫療生活救助、社會服務工作而設立的專項基金，也是中國第一個專門服務于罕見病群體的專項基金。重點針對貧困家庭中嚴重成骨不全癥、急需醫療援助的患者展開救助。網站：http： //chinadolls org. cn

國外的成骨不全癥基金會（Osteogenesis Imperfecta Founda-tioii）每兩年開一次全國性的會議，并且有專門的研究機構。口號：unbreakablespirit（牢不可破的精神）。網站：http：//wWw.oiforg