苯丙酮尿癥可早發(fā)現(xiàn)早治療

姚興家

苯丙酮尿癥是因1934年挪威醫(yī)生Fclling在兩名兄弟患者的尿中發(fā)現(xiàn)大量苯丙酮酸而得名。至今經(jīng)過80年的研究，基本上弄清了該病的患病 ‘原因、遺傳特點、臨床癥狀、預(yù)療方法，是先天性代謝異常疾病中，預(yù)防和治療最成功的疾患。

苯丙酮尿癥的患病率在不同國家、不同地區(qū)和不同種族間差異很大。我國1983年報告為1/16 50O：200O年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會兒童保健分會新生兒篩查組報告為1111 188，北方患病率明顯高于南方。

什么足苯丙酮尿癥

苯內(nèi)酮尿癥是一種先天性常染色體隱性遺傳病，是因先天性苯內(nèi)氨酸羥化酶缺陷引起的苯丙氨酸代謝障礙所致。

構(gòu)成人體主要成分的蛋白質(zhì)，是由20多種氨基酸合成的。其中有9種是體內(nèi)不能合成，必須從食物中攝取的，稱為人體必需氨基酸。苯內(nèi)氨酸就是這9種必需氨基酸之一，經(jīng)食物攝取后，部分用于機體蛋白質(zhì)的合成，其余經(jīng)肝臟中苯內(nèi)氨酸羥化酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔M一步轉(zhuǎn)化為多巴、腎上腺素、黑色素等重要生理活性物質(zhì)。苯丙酮尿癥患者肝苯丙氨酸羥化酶水平僅有正常人的l%或更低，苯內(nèi)氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸而在體內(nèi)異常蓄積，導(dǎo)致酪氨酸，多巴、多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、黑色素等生理活性物質(zhì)無法合成，引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害和其他系統(tǒng)的代謝障礙。

研究證實，苯內(nèi)酮尿癥是因苯內(nèi)氨酸羥化酶相關(guān)基因突變所致。日前全世界已報告170余種基因突變，我國患兒中已發(fā)現(xiàn)18種基因突變。父母雙親為表型正常的雜合子，是疾病基因的攜帶者。雖然父母沒有發(fā)病，其子代該基因的微小變異即可發(fā)病。由于苯內(nèi)氨酸羥化酶是一種復(fù)合酶系統(tǒng)，除羥化酶外，還包括二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤，任何一種酶缺陷均可引起血苯內(nèi)氨酸增高。在臨床分型、癥狀、鑒別診斷、治療上略有差異。

苯丙酮尿癥的臨床表現(xiàn)

神經(jīng)系統(tǒng)損害 智力低下。未經(jīng)治療的新生兒，生后數(shù)月會出現(xiàn)不同程度的智力發(fā)育遲滯，近半數(shù)合并癲癇，其中嬰兒痙攣占1/3。多數(shù)患兒有煩躁、易激惹、抑郁、多動、孤獨等神經(jīng)行為異常，6-9個月后出現(xiàn)中度以上智力低下。

色素脫失 因黑色素缺乏，患兒頭發(fā)黃、皮膚發(fā)白、眼虹膜色淺，6個月時顯著，l歲左右頭發(fā)呈金黃色。

其他表現(xiàn) 由于尿中排出大量苯丙酮尿和苯乙酸，患兒的尿液有令人不快的鼠尿味。皮膚干燥，易生濕疹。常出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等。

苯丙酮尿癥治療原則

（1）給患兒提供適量的苯內(nèi)氨酸維持其正常生長；（2）保證攝入足夠的其他營養(yǎng)素，如長鏈多不飽和脂肪酸，使患兒保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)；（3）保證患兒對治療的最佳依從性；（4）同時考慮到患兒的生活質(zhì)量。

低苯丙氨酸飲食療法是苯丙酮尿癥的唯一治療方法。患兒應(yīng)以特制的低或無苯丙氨酸奶粉、氨基酸粉喂養(yǎng)，防止出現(xiàn)苯內(nèi)氨酸及其代謝產(chǎn)物蓄積。同時要配合其他天然食品補充熱能，保證患兒的正常生長發(fā)育。因小兒的個體差異，對蛋白質(zhì)、苯內(nèi)氨酸的需要量不同，耐受量也不同。所以，要根據(jù)患兒的不同情況，有針對性的調(diào)整食譜，使血中苯丙氨酸水平控制在適當(dāng)范圍。要定期監(jiān)測血苯內(nèi)氨酸、血紅蛋白、白蛋白及體格、智身發(fā)育情況，必要時進行血氨基酸分析，測定酪氨酸水平、支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比值，以保證療效。

低或無苯內(nèi)氨酸食品國內(nèi)可以買到，但一定要選質(zhì)量好的品牌。因為產(chǎn)品的質(zhì)量好壞對療效的影響非常大。過去認為苯內(nèi)酮尿癥患兒的治療延續(xù)到4-6歲即可，近年來發(fā)現(xiàn)若過早停止治療，患兒易出現(xiàn)智力發(fā)育倒退，成人患者也會出現(xiàn)各種神經(jīng)精神異常癥狀。尤其女患者若妊娠期血苯內(nèi)氨酸過高，會造成胎兒腦損害。因此，治療至少應(yīng)堅持到12歲，最妤終生治療，但成人后飲食限制可適當(dāng)放寬。

苯丙酮尿癥怎樣鑒別診斷

因患兒出生2個月內(nèi)沒有癥狀，當(dāng)臨床癥狀明顯時，嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)已受到不可逆的損傷，且與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀容易混淆。所以，加強苯內(nèi)酮尿癥患兒的早期篩查和檢驗顯得尤為重要。

日前國內(nèi)確診苯丙酮尿癥主要根據(jù)血苯丙氨酸測定。一般認為，當(dāng)患兒血清內(nèi)苯內(nèi)酮酸的濃度≥I 200微摩爾/升即可診斷。另外，單鏈多態(tài)性PCR檢測（DNA檢測技術(shù)）已應(yīng)用臨床，使苯丙酮尿癥的早期診斷達到基因水平。苯丙酮尿癥還需與高苯丙氨酸血癥和四氫生物喋呤缺乏癥相鑒別。高苯丙氨酸血癥患兒血的苯內(nèi)氨酸濃度低于l 200微摩爾/升，酪氨酸正常或稍低，預(yù)后良好，不需特殊治療。而四氫生物喋呤缺乏癥是苯內(nèi)酮尿癥的一種異型，約占遺傳性高苯內(nèi)氨酸血癥的1% -3%，多數(shù)自嬰兒期出現(xiàn)抽風(fēng)、發(fā)育落后、吞咽困難、肌張力低下或亢進。早期進行低苯內(nèi)氨酸飲食治療無效。目前已發(fā)現(xiàn)有三種酶的遺傳缺陷與四氫生物喋呤生成障礙有關(guān)，其中6-內(nèi)酮酰四氫喋呤合成酶最多，二氫喋呤還原酶次之，三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶少見。確診時需進行尿喋呤譜分析、四氫生物喋呤負荷試驗及酶活性分析。

早期篩查預(yù)防與預(yù)后

苯內(nèi)酮尿癥患兒的預(yù)后取決于早期篩查確診，以及治療開始的早晚和飲食控制的合理性。在新生兒期篩查并在癥狀出現(xiàn)前（生后1個月內(nèi)）開始治療者，智力發(fā)育可達正常，智商平均可達100（正常智商70 - 110）。如3-6個月時開始治療，部分患兒可有輕度智力損傷，智商均值90左右。6個月～2歲間患兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷進展迅速。故1歲后開始治療最終智商多在60以下；3歲后開始治療者智商僅為40或更低。

在我國衛(wèi)生部發(fā)布的《新生兒疾病篩查管理辦法》第64號令中，苯內(nèi)酮尿癥列為新生兒期必須篩查的疾病項目。目前多采用細菌增殖抑制法作半定量測定，根據(jù)用患兒血培養(yǎng)的變異性枯草桿菌生長帶的大小，來估計血中苯丙氨酸的水平，陽性者為患兒。此法可用于出生后3-5天的新生兒。另外，苯丙氨酸負荷試驗可直接了解酶活性，用以鑒別苯內(nèi)酮尿癥和高苯內(nèi)氨酸血癥。

上述行之有效的方法，對防治本病取得令人滿意的效果。許多患幾經(jīng)過正確治療，體格、智力和正常人一樣，長大成人并和正常人結(jié)婚。但是發(fā)育正常的女性患者與正常男人結(jié)婚懷孕后，如果孕期對飲食不加控制，其子代中流產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等發(fā)生率高。即使所生嬰兒本身不屬苯內(nèi)酮尿癥，也多發(fā)生智力低下、小頭畸形、先天性心臟病等合并癥。因此，對育齡期的女性患者要進行科學(xué)的飲食指導(dǎo)，從孕前半年即開始治療，將血苯內(nèi)氨酸濃度控制在正常范圍內(nèi)直到分娩。還要避免近親結(jié)婚，對有本病家族史的孕婦，必須采用DNA分析或檢測羊水中喋呤等方法，對胎兒進行產(chǎn)前診斷，是預(yù)防苯內(nèi)酮尿癥的重要措施。