威爾森氏癥引起的“銅娃娃”

黎芳

威爾森氏癥又稱為肝豆狀核變性，世界范圍內發(fā)病率約為3 110萬，由威爾遜于1912年首先作為一種綜合征進行了描述。威爾森氏癥是一種常染色體隱性遺傳性疾病，是由于ATP7B基因突變所致，導致銅在體內儲積，故俗稱“銅娃娃”。臨床上以肝硬化、眼角膜K-F環(huán)和錐體外系癥狀及體征三大表現為特征。疾病早期易被誤診，如能早期診斷、及時有效地治療，可以阻止疾病進展，改善臨床癥狀。目前臨床上主要通過金屬螯合劑及鋅制劑等方法進行對癥治療，尚無徹底治愈的方法。未來干細胞移植及基因治療的進一步研究，有望達到根治該病的目的。

ATP7B基因的作用是在肝細胞內將由腸道吸收入血的銅轉運到高爾基體內，與血漿蛋白結合形成銅藍蛋白，并將體內多余的銅通過膽汁排出體外。威爾森氏癥患兒體內因ATP7B基因發(fā)生變異，導致銅代謝障礙。主要表現在兩個方面，即銅經膽汁排泄障礙和銅與銅藍蛋白結合率下降。由此導致大量銅蓄積在肝細胞內，最終導致肝功能異常和肝硬化；體內過量的銅由血循環(huán)再蓄積在各器官，尤其是肝、腦、腎、角膜等，使細胞受損、壞死，導致各臟器功能損傷，臨床上出現一系列各系統(tǒng)受損表現。

威爾森氏癥的臨床表現

威爾森氏癥患兒出生時不發(fā)病，從出生到發(fā)病前為無癥狀期。隨著孩子生長，通過飲食等攝入的銅在體內慢慢沉積，患兒逐漸出現器官受損癥狀，發(fā)病年齡以7 - 12歲最多見。通常年齡較小者多以肝損害起病，年齡較大者多以神經或精神癥狀起病。而有神經系統(tǒng)癥狀者，多數已有一定程度的肝損害，只是尚未引起臨床癥狀。因此，當12歲左右的學生出現情緒異常，學習成績下降，以及書寫困難、動作笨拙、步態(tài)異常、口齒不清等癥狀時，應首先考慮本病。

肝臟損害可呈慢性或者急性發(fā)病，表現輕重不一，如肝硬化、慢性活動性肝炎、急性或亞急性肝炎，甚至爆發(fā)性肝硬化等，有時初診就已經發(fā)現有肝硬化。嚴重者出現肝、脾質地堅硬，腹水、食管靜脈曲張、脾功能亢進、出血傾向和肝功能不全的表現。B型超聲波檢查可發(fā)現肝硬化改變，亦常發(fā)現脾腫大。

神經系統(tǒng)癥狀可見于40% - 50%的威爾森氏癥患者。銅在中樞神經系統(tǒng)的過量沉積主要在基底節(jié)，因而臨床上突出表現是錐體外系癥狀。常見癥狀有類似帕金森病的肌強直、運動減少、靜止性或意向性震顫、共濟失凋、肌張力障礙、構音障礙、吞咽困難，以及發(fā)作性的痙攣狀態(tài)、癲癇發(fā)作、頭痛、失眠等。精神癥狀可表現為注意力、記憶力減退，抑郁、焦慮、強笑、傻笑，后期可表現為癡呆等。癥狀輕時不易發(fā)現，當家長察覺時疾病往往已進入中后期。50%左右患者可出現腦電圖和頭部MRI或CT異常改變。伴隨神經系統(tǒng)癥狀的出現，可在眼部檢查到K-F環(huán)，這是銅在眼角膜周邊沉積所形成的棕黃色顆粒，初期用裂隙燈檢查即可發(fā)現。

其他伴發(fā)的癥狀可有溶血性貧血、血尿或蛋白尿、精神心理異常等。患兒血清銅藍蛋白測定通常低于200毫克/升，甚至在50毫克/升以下（正常小兒200 -400毫克/升），約90%的患兒血清銅降低；尿銅明顯增高，24小時尿中常達100 - 1000微克/升；肝銅亦增高。

威爾森氏癥的治療

威爾森氏癥目前尚不能根治。治療目的是防止或減少銅在組織內蓄積，患兒需要終身治療。開始治療越早，預后越好。

藥物治療應用銅螯合劑促進銅從體內排泄，或應用鋅制劑減少銅的吸收。青霉胺是治療的首選，其結構中的巰基可以與銅螯合，發(fā)揮清除銅的作用，還可誘導一種內源性的金屬清除劑金屬硫蛋白的產生，不僅可以增加尿液中銅的排出，也可以減少細胞內的游離銅，是治療該病的一線用藥。首次服用應做皮內試驗，陰性才能使用，陽性者酌情脫敏試驗后服用。青霉胺可引起維生素B6缺乏，每日應補充維生素B610 -20毫克。服用青霉胺期間應定期檢查血、尿常規(guī)和24小時尿銅等變化。該藥的不良反應可見于10% - 20%的患者，于用藥最初的1-3周可出現發(fā)熱、皮疹、中性粒細胞減少、血小板減少及蛋白尿等。

鹽酸三乙撐四胺及連四硫代鉬酸胺（ TTM）這兩種銅絡合劑，適用于不能使用青霉胺者。口服鋅制劑能誘導腸黏膜細胞合成金屬硫蛋白，在十二指腸上皮細胞內結合食物中的銅，從而減少銅的吸收，并且銅可隨腸上皮細胞的脫落排出體外。此外，鋅還可誘導肝細胞內金屬硫蛋白的合成，減少銅對肝臟的損傷。常用制劑為硫酸鋅，服藥后l小時內禁食以避免影響鋅吸收。重癥者不宜首選。

青霉胺與鋅聯合治療可減少青霉胺用量，4-6個月后僅用鋅做維持治療。輕者單用鋅鹽也可改善癥狀，兩藥合用時最好間隔2-3小時，以免影響療效。應避免食用含銅量高的食物，如肝、貝殼類、蘑菇、蠶豆、豌豆、玉米和巧克力等。

肝移植治療通過移入正常的肝臟，從根本上取代病肝，使ATP7B酶發(fā)揮其正常的銅轉運功能，把多余的銅排出體外，銅代謝紊亂被糾正，由于銅沉積造成的角膜、腦及腎損害癥狀亦將逐步得以減輕。因此，肝移植被認為是肝豆狀核變性的根治手段。曰前全球肝豆狀核變性患者約占肝移植總數的2%。肝移植適用于肝豆狀核變性所致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化患者。Schilskv分析了美國和歐洲55例因肝豆狀核變性而進行的肝移植，1年生存率79%，最長存活時間為20年。對于經積極驅銅治療無效的終末期肝病，特別是暴發(fā)性肝衰竭患者，需考慮進行肝臟移植。暴發(fā)性肝衰竭以發(fā)病8周內出現進行性加重的凝血障礙及腦病為主要表現。對于一些有嚴重肝病且不能耐受藥物治療者，需要早期進行肝移植。嚴重的神經系統(tǒng)疾病在肝移植后可以改善，但這方面臨床結果有爭議。因此不推薦神經型肝豆狀核變性患者進行肝移植。

本病患者日前尚需終身服用藥物治療。肝細胞移植及當前可以做到的肝臟移植，有望達到根治，但術后均需長期應用免疫抑制治療。干細胞移植、基因治療轉變病變細胞或其他辦法誘導免疫耐受，可避免移植排斥反應的問題，提供根治該病的方法。盡管該病的治療有重重困難需要克服，但目前基因治療的一些嘗試及將來的進一步研究，有望達到安全有效的基因轉變，最終治愈該病。