精氨酸阿司匹林在急性百草枯中毒治療中的應(yīng)用研究

劉洪英 王梓凌 宋津曉 董琦 斯重陽(yáng) 齊惠軍

百草枯屬吡啶類除草劑，對(duì)人、畜的毒性很強(qiáng)，隨著廣泛應(yīng)用，中毒事件時(shí)有發(fā)生，因其致死量低，易出現(xiàn)肺肝腎等臟器衰竭，死亡率很高，目前無(wú)特殊解毒劑，常規(guī)救治仍不盡人意，因此臨床尋救治百草枯中毒的有效藥物迫在眉睫。在臨床工作中，雖用糖皮質(zhì)激素，免疫抑制劑治療百草枯中毒取得了一定的療效［1，2］，但對(duì)病死率，預(yù)后的影響說(shuō)法不一，時(shí)有爭(zhēng)議，又因其均有不良反應(yīng)，應(yīng)用受到一定程度的限制，文獻(xiàn)中也有相關(guān)報(bào)道，一些新型抗氧化劑在百草枯中毒治療中的臨床應(yīng)用尚在探討階段，精氨酸阿司匹林作為一種抗氧化劑［3］，能否用其抗氧化，抗炎癥反應(yīng)，陰止細(xì)胞凋亡的作用來(lái)減弱百草枯對(duì)機(jī)體的損害，有待于進(jìn)一步探討，為此，我們擬進(jìn)行此項(xiàng)研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年9月至2011年8月在河北省人民醫(yī)院急診科收治的百草枯中毒患者100例，均有明確的口服百草枯病史，服藥量為20～100 ml。男42例，女58例;年齡21～65歲，平均年齡(32.1±14.3)歲。隨機(jī)分為2組，常規(guī)治療組(對(duì)照組)32例，精氨酸阿司匹林組(治療組)68例;2組患者的性別比、年齡、服藥量、服藥后至就診時(shí)間、肺部影像學(xué)表現(xiàn)、入院時(shí)發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡＞65歲，既往有心肺肝腎疾病者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者入院后均立即洗胃、導(dǎo)瀉、血液灌流等清除毒物治療;同時(shí)給予補(bǔ)液、大劑量糖皮質(zhì)激素、維生素C、維生素E、還原型谷胱甘肽以及保護(hù)心、肝、腎等重要臟器功能等綜合治療。治療組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予注射用精氨酸阿司匹林治療(1.0 g/支，海口康力元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064177)1.0 g溶入250 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，2次/d，2周為1療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)監(jiān)測(cè)治療前及治療結(jié)束后血清TNF-α、IL-10水平:應(yīng)用試劑盒均為美國(guó)R＆D公司產(chǎn)品，酶標(biāo)儀(Bio—TECH產(chǎn)品)測(cè)定各標(biāo)本吸光度(A450)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算TNF-α及IL-10濃度;應(yīng)用高效液相色譜法(high performance liquid chromatography，HPLC);(2)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治?以氧分壓低于健康人參考值下限者［PaO2:=100－0.3×年齡+5(mm Hg)］為低氧血癥，氧分壓低于60 mm Hg為呼吸衰竭。氧合指數(shù)≤300 mm Hg為急性肺損傷(ALI)，氧合指數(shù)≤200 mm Hg為ARDS，比較需要機(jī)械通氣的例數(shù);(3)病情轉(zhuǎn)歸:2個(gè)或2個(gè)以上器官功能障礙，無(wú)干預(yù)情況下不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的為MODS，比較2組患者的病死率及死亡患者的存活時(shí)間;(4)同時(shí)檢測(cè)2組患者治療前后肝腎功能［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(rSiL)、直接膽紅素(DBiL)、總蛋白(rP)和白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)和尿酸(UA)］改變情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療后呼吸系統(tǒng)異常比較 治療后2組患者發(fā)生低氧血癥、Ⅰ型呼吸衰竭、ALl、ARDS、機(jī)械通氣例數(shù)的情況，即比較與對(duì)照組比較，治療組治療后低氧血癥、ALI、ARDS、Ⅰ型呼吸衰竭的出現(xiàn)率明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或＜0.01);治療后2組機(jī)械通氣例數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療后呼吸系統(tǒng)異常情況比較 例(%)

2.2 治療前后2組患者血清中TNF-α及IL-10濃度的變化 與治療前比較，2組患者治療后血清TNF-α、IL-10水平均比治療前下降(P均＜0.01)，其中治療組比對(duì)照組下降更為明顯，2組治療后的TNF-α、IL-10水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組患者血清TNF-α及IL-10濃度比較ng/L，±s

表2 治療前后2組患者血清TNF-α及IL-10濃度比較ng/L，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

組別 TNF-α治療前 治療后IL-10治療前 治療后治療組(n=68) 198.3 ±17.7 107.7 ±11.9*# 51.1 ±7.8 25.2 ±5.7*#對(duì)照組(n=32) 197.2 ±18.5 132.1 ±13.4* 50.9 ±8.3 29.6 ±5.8*

2.3 治療前后2組肝腎功能改變 與治療前比較，2組患者治療后血中ALT、AST、rSiL、BUN及Cr及均有不同程度的減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);與對(duì)照組治療后比較，治療組患者治療后肝腎功能的各項(xiàng)指標(biāo)明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后肝腎功能比較±s

表3 2組治療前后肝腎功能比較±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

組別 BUN(mmol/L)治療前 治療后Cr(μmol/L)治療前 治療后ALT(U/L)治療前 治療后AST(U/L)治療前 治療后rSiL(U/L)治療前 治療后對(duì)照組(n=32) 12.3±4.5 12.6±3.2* 254±8 185±6* 134±19 101±11* 121±12 89±10* 45±6 38±4*治療組(n=68) 13.6±5.7 7.25±2.4*# 251±8 123±6*# 129±17 79±12*# 119±10 76±11*# 38±5 30±5*#

2.4 2組患者治療后病死率比較 治療結(jié)束后，治療組與對(duì)照組患者病死率分別為 17.6%(12/68)，21.8%(7/32)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討論

百草枯(Paraquat，PQ)的化學(xué)名是 1，1’－二甲基－4，4’－聯(lián)吡啶陽(yáng)離子鹽，國(guó)內(nèi)各地因中毒劑量、就診時(shí)間、搶救方法及個(gè)體耐受性差異不同，報(bào)道的PQ中毒死亡率在20% ～80%［4］，本組資料顯示百草枯中毒患者的總體死亡率為19%(19/100)，略低于以往報(bào)道的中毒死亡率，可能與本組患者個(gè)體耐受性良好，搶救及時(shí)，治療得當(dāng)?shù)扔嘘P(guān)。口服20%百草枯溶液的成人致死量為5～10 ml，口服后可引起消化道糜爛、出血，肝腎功能損害，其中毒的特征性改變是肺損傷，表現(xiàn)為早期肺泡上皮細(xì)胞受損，肺泡內(nèi)出血水腫，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，晚期則出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，這種表現(xiàn)被命名為“百草枯肺”，是ARDS的一種變異形式，嚴(yán)重者可導(dǎo)致氣胸，預(yù)后不良［5］，本研究結(jié)果顯示百草枯中毒患者肝腎及肺功能均有不同程度的損害，呼吸系統(tǒng)異常的最常見(jiàn)者是低氧血癥，約55%。隨著對(duì)其中毒機(jī)制研究的深入，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為:百草枯不僅通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化機(jī)制直接引起組織細(xì)胞破壞，同時(shí)其產(chǎn)生的大量氧自由基還能直接刺激許多炎性細(xì)胞的炎癥介質(zhì)(TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10 等)的表達(dá)，誘導(dǎo)組織內(nèi)中性粒細(xì)胞(PMN)和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)，并釋放更多細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，進(jìn)一步加重組織損害，提示百草枯中毒對(duì)機(jī)體的損害是涉及全身各個(gè)器官、系統(tǒng)的一個(gè)全身炎癥反應(yīng)，終致 MOF［6－8］。細(xì)胞因子的失控性釋放在機(jī)體由正常狀態(tài)發(fā)展至SIRS。以及SIRS向MOF轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在眾多炎癥因子中最有影響的是TNF-α和IL-10，它們與MOF發(fā)病和死亡關(guān)系最為密切。有研究證實(shí)精氨酸阿司匹林作為一種抗氧化劑，可以有效地抑制肺組織前炎癥因子，清除氧自由基，抑制過(guò)氧化物酶和血小板積聚，從而有效減輕肺組織損傷，阻止肺組織凋亡［9］。本組研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，運(yùn)用抗氧化劑精氨酸阿司匹林治療的百草枯中毒患者的肝腎功能及肺損傷的程度均明顯不同程度的緩解或減輕，而且能夠顯著降低患者病死率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療前后患者血清中TNF-α和IL-10明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明，運(yùn)用精氨酸阿司匹林的抗氧化功能能夠減低炎性介質(zhì)的釋放，緩解多器官功能損傷，降低病死率具有一定的療效，其可能機(jī)制為精氨酸阿司匹林減低了體內(nèi)血清TNF-α及IL-10水平，降低了TNF-α激活PMN及血管內(nèi)皮細(xì)胞水平，使其表達(dá)相應(yīng)的受配體，消除了誘導(dǎo)PMN內(nèi)大量的活性氧及彈性蛋白酶的釋放產(chǎn)生，保證了線粒體呼吸功能及激活細(xì)胞內(nèi)磷脂酶、核酸內(nèi)切酶等的穩(wěn)定性，減少了細(xì)胞自身破壞，減輕了全身多器官、組織、細(xì)胞產(chǎn)生損害作用。另外大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)同時(shí)作為介導(dǎo)急性時(shí)相反應(yīng)的主要炎性因子IL-6參與機(jī)體炎性反應(yīng)，造成組織損害，發(fā)病早期即有變化，且其表達(dá)水平亦與MOF發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)本研究中患者血清中IL-10水平治療前出現(xiàn)顯著升高，經(jīng)應(yīng)用抗氧化治療，又明顯減低，說(shuō)明IL-10在參與急性時(shí)相反應(yīng)機(jī)制中的作用可能與IL-6相仿。

1 Ruan YJ，Jian XD，Guo GR.Progress in research on mechanism of pathogenesis and treatment of acute paraquat poisoning J.Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi，2009，27:114-116.

2 Meulenbelt J，Vale A.Serum total antioxidant statuses of survivors and nonsurvivors after acute paraquat poisoning J.Clin Toxicol(Phila)，2009，47:257.

3 Bode-B69er SM，Martens-Lobenhoffer J，Tager M，et al.Aspirin reduces endothelial cell senescence.Bioehem.Biophys.Res Commun，2005，334:1226-1232.

4 Tai PC，Zhang YZ，Zhou YJ.Influence of early effective control for inflammatory exudation on survival rate of acute paraquat poisoning J.Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi，2009，27:48.

5 劉偉，趙敏.血必凈聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療百草枯中毒患者肺損傷的研究.實(shí)用藥物與臨床，2009，12:13-14.

6 Hu JL，Shi HW，Tian YP，et al.Expression of nuclear factor kappaB and tumor necrosis factor α in lung tissue of paraquat poisoned rats J.Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi，2011，29:44-48.

7 Roberts DM，Wilks MF，Roberts MS，et al.Changes in the concentrations of creatinine，cystatin C and NGAL in patients with acute paraquat selfpoisoning J.Toxicol Lett，2011，202:69-74.

8 Zhang J，Lv G，Zhao Y.The significance of serum xanthine oxidase and oxidation markers in acute paraquat poisoning in humans.Clin Biochem，2011，44:221-225.

9 于曉玲，楊鈺，劉葉.阿司匹林對(duì)兔動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響.山東醫(yī)藥，2008，48:47-48.