地佐辛術后鎮痛效果與安全性的Meta分析:與芬太尼相比較

張在旺，王金保，王 琪，蔡增華(中國人民解放軍白求恩國際和平醫院麻醉科，河北 石家莊 050082)

·論著·

地佐辛術后鎮痛效果與安全性的Meta分析:與芬太尼相比較

張在旺，王金保，王 琪，蔡增華
(中國人民解放軍白求恩國際和平醫院麻醉科，河北 石家莊 050082)

目的評價地佐辛用于術后鎮痛的有效性和安全性，為其在臨床麻醉中應用提供依據。方法電子檢索Pubmed數據庫、Embase數據庫、the Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials數據庫和CNKI數據庫，不限定發表時間和語言。納入比較地佐辛與芬太尼應用于術后鎮痛的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)，并對納入試驗進行質量評價和數據提取。計算各臨床指標的相對危險度或者均數差(mean difference,MD)及其95%可信區間(confidence interval,CI)，所有數據分析均由專業Meta分析軟件RevMan 5.0.2完成。結果5個隨機對照試驗納入分析，包括1 152例受試者。Meta分析顯示，與芬太尼持續泵注組相比，地佐辛持續泵注組術后1h[MD=-3.172,95%CI(-5.330,-1.495)]、6h[MD=-1.821,95%CI(-2.903,-1.072)]、12h[MD=-1.524,95%CI(-1.733,-1.061)]和24h[MD=-0.785,95%CI(-1.460,-0.281)]的視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)均降低；術后24h嗎啡用量減少[MD=-17.112,95%CI(-30.952,-5.672)]，術后惡心嘔吐發生率降低[MD=0.574,95%CI(0.430,0.790)]。結論地佐辛持續泵注用于術后鎮痛可以減輕患者術后疼痛程度，減少術后嗎啡用量，降低術后惡心嘔吐發生率。

鎮痛；芬太尼；地佐辛； Meta分析

術后疼痛不僅給患者帶來巨大的身心傷害，而且增添許多并發癥，延長患者住院時間。術后鎮痛理念引入臨床減少患者對手術的恐懼感，使許多疾病得到及時治療。芬太尼作為臨床經典的阿片類鎮痛藥，已作為術后鎮痛的主要用藥。但臨床劑量的芬太尼常給患者帶來頭暈、惡心、皮膚搔癢等不適，目前備受爭議[1-2]。地佐辛是一種新型的阿片受體混合激動-拮抗鎮痛藥物，具有起效快、鎮痛作用強、耐受性好、藥物成癮性低等優點，深受臨床醫生青睞[3-4]。近10年來，不斷有地佐辛與芬太尼用于術后鎮痛的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)出現[5-19]，然而，對其臨床有效性尚缺乏系統的薈萃分析。本文意在通過Meta分析嚴格評價地佐辛用于術后鎮痛的有效性和安全性，為其在臨床麻醉中應用提供更可靠的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索：使用關鍵詞“dezocine”、 “fentanyl”、 “postoperative analgesia”、 “randomized controlled trial” 檢索Pubmed 數據庫、Embase 數據庫、the Cochrane Central Register of Controlled Clinical Trials；使用關鍵詞“地佐辛”、“芬太尼”、“術后鎮痛” 檢索CNKI 數據庫，不限定發表時間和語言。

1.2 篩選標準：納入比較地佐辛持續泵注與芬太尼持續泵注應用于術后鎮痛的RCT。排除非術后鎮痛、無對照組、無可用數據的RCT。由于比較地佐辛單次靜脈滴注與芬太尼單次靜脈滴注應用于術后鎮痛的RCT數量較少，且可提取數據不足；此外，比較地佐辛單次靜脈滴注與芬太尼單次靜脈滴注應用于術后鎮痛的RCT數量以及可提取數據亦不足以進行統計分析，故本Meta分析僅納入比較地佐辛持續泵注與芬太尼持續泵注應用于術后鎮痛的RCT。

1.3 數據提取：兩位研究者獨立篩選文獻并根據預先設計的標準表格提取數據，不一致處通過與第三位研究者討論直到得出共識。提取數據如下，第一作者，發表雜志，發表年份，受試者人數，受試者基線資料(年齡、身高)，手術類型，手術時間，術后1、6、12、24h視覺模擬評分(visual analog scale,VAS)，術后24h嗎啡用量，術后出現惡心嘔吐人數。

1.4 質量評價：根據Cochrane Handbook V5.0.2推薦的risk of bias評價納入試驗的內在有效性。評價內容為隨機序列的產生、隨機化序列隱藏、盲法、描述失訪數據、沒有選擇性報道，根據每個RCT的試驗方法將其評價為“yes”、“unclear”或“no”，分別對應偏倚風險的低、中、高。

1.5 統計學方法：Meta分析的結果指標為術后1、6、12、24h VAS，術后24h嗎啡用量(mg)，術后惡心嘔吐發生率。分別計算每個測量指標的相對危險度或者均數差(mean difference，MD)及其95%可信區間(confidence interval，CI)。使用q檢驗分析納入試驗的異質性，P<0.1時存在顯著異質性，使用Mantel-Haenszel隨機效應模型分析，反之則使用Mantel-Haenszel固定效應模型分析。由于每個結果指標納入分析的試驗較少，未進行敏感性分析。所有統計分析均由專業Meta分析軟件Review Manager 5.0.2完成。

2 結 果

2.1 受試者特征與質量評價：共有15個RCT[6-19]納入分析，1 152例受試者，9個試驗沒有描述隨機序列產生的方法，10個試驗沒有描述隨機化序列隱藏的情況，6個試驗沒有介紹雙盲情況，所有試驗均沒有選擇性報道和失訪數據。試驗組與空白對照組的年齡、體質量以及手術時間差異均無統計學意義，手術類型涉及普外科、耳鼻咽喉科、婦產科、神經外科、骨科、口腔科以及矯形科手術。

2.2 統計分析結果

2.2.1 術后1、6、12、24h VAS：4篇RCT[12，14,16，19]報道了術后1h VAS，異質性檢驗發現存在明顯偏倚(P=0.0005)，所以采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示與芬太尼持續泵注相比，地佐辛持續泵注鎮痛術后1h VAS降低，差異有統計學意義[MD=-3.172,95%CI(-5.330,-1.495)]。

4篇RCT[6,11，14,16]報道了術后6h VAS，異質性檢驗發現存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示與芬太尼持續泵注相比，地佐辛持續泵注鎮痛術后6h VAS降低，差異有統計學意義[MD=-1.821,95%CI(-2.903,-1.072)]。

6篇RCT[6-7，12，4,16- 17]報道了術后12h VAS，異質性檢驗發現存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示與芬太尼持續泵注相比，地佐辛持續泵注鎮痛術后12h VAS降低，差異有統計學意義[MD=-1.524,95%CI(-1.733,-1.061)]。

5篇RCT[12，14,16-18]報道了術后24h VAS，異質性檢驗發現存在明顯偏倚(P=0.0003)，所以采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示與芬太尼持續泵注相比，地佐辛持續泵注鎮痛術后24h VAS降低，差異有統計學意義[MD=-0.785,95%CI(-1.460,-0.281)]。

2.2.2 術后24h嗎啡用量：5篇RCT[6-7,11-12，14]報道了術后24h嗎啡用量，異質性檢驗發現存在明顯偏倚(P<0.01)，所以采用隨機效應模型分析。Meta分析結果顯示與芬太尼持續泵注相比，地佐辛持續泵注鎮痛術后24h嗎啡用量減少，差異有統計學意義[MD=-17.112,95%CI(-30.952,-5.672)]。

2.2.3 術后惡心嘔吐發生率：6篇RCT[8，10,12-13,15,17]報道了術后惡心嘔吐發生人數，異質性檢驗發現不存在偏倚(P=0.65)，所以采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示與芬太尼持續泵注相比，地佐辛持續泵注鎮痛術后24h惡心嘔吐發生率降低，差異有統計學意義[MD=0.574,95%CI(0.430,0.790)]。

3 討 論

3.1 結果分析：阿片受體的若干亞型中μ受體主要與鎮痛和欣快癥有關，κ受體則與鎮痛、縮瞳以及鎮靜有關，焦慮、心血管興奮則與σ受體相關。芬太尼與地佐辛的鎮痛效應不同之處在于其所作用的阿片受體不同[20-21]。芬太尼主要激動μ受體而產生鎮痛效應，但同時呼吸抑制、惡心、嘔吐、尿潴留、皮膚瘙癢等不良反應較常發生，反復使用易使人產生耐受性。而地佐辛主要激動κ受體，κ受體主要分布在脊髓、腦干及大腦，激動κ受體可產生鎮痛以及輕微的鎮靜作用，但它又部分地拮抗μ受體，使其成癮性、呼吸抑制等不良反應發生率明顯降低，更具有安全性和舒適性。地佐辛能緩解術后疼痛，其鎮痛強度、起效時間和作用持續時間與嗎啡相當。當穩態血藥濃度超過5～9ng/mL時產生緩解術后疼痛的作用，當平均峰濃度達45ng/mL時則出現不良反應，出現最大鎮痛作用時間比血藥濃度達峰時間晚20～60min[21]。本次Meta分析結果顯示，術前應用地佐辛降低了術后1、6、12、24h VAS，減少了術后24h嗎啡用量，降低了術后嘔心嘔吐的發生率，表明地佐辛用于術后鎮痛是有效的，也是安全的。

3.2 本研究所納入RCT以及Meta分析本身的缺陷：本Meta分析所納入的15個隨機對照試驗，9個試驗沒有描述隨機序列產生的方法，10個試驗沒有描述隨機化序列隱藏的情況，6個試驗沒有介紹雙盲情況，因此納入試驗的總體質量較低。特別是絕大多數中文文獻，雖然標題中寫明是隨機對照雙盲試驗，但是文中并未描述隨機序列產生的方法、隨機序列隱藏的方法以及如何做到雙盲的方法，因此將來的研究中應該注意對方法的描述。此外，本Meta分析納入試驗的手術類型涉及普外科、耳鼻咽喉科、婦產科、神經外科、骨科、口腔科以及矯形科手術，由于文獻數量有限，未針對具體手術類型做亞組分析，將來若有足夠文獻，應進行亞組分析，以評價地佐辛在具體某手術類型中的術后鎮痛效果。

總之，地佐辛持續泵注鎮痛可以減輕患者術后疼痛程度，減少術后嗎啡用量，降低術后惡心嘔吐發生率；因此，地佐辛術后鎮痛是有效的安全的。

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(本文編輯：許卓文)

2014-01-08；

2014-06-23

河北省科技支撐計劃項目(12277735)

張在旺(1965-)，男，河北清河人，中國人民解放軍白求恩國際和平醫院副主任醫師，醫學碩士，從事臨床疼痛學研究。

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1007-3205(2014)11-1329-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.11.029