腎病綜合征時血栓形成的病理生理機(jī)制及臨床診治

白 楊綜述，沈 凱審校（.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，武漢 430030 ；.重慶市中山醫(yī)院骨科 40336）

腎病綜合征（NS）是指一組臨床癥狀，臨床特點為三高一低，即大量蛋白尿（≥3.5g／d）、水腫、高脂血癥，血漿蛋白低（≤30g／L）［1］。病情嚴(yán)重者會有漿膜腔積液、無尿表現(xiàn)。其患者普遍存在高凝狀態(tài)，血栓形成為其常見并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)8.5%～38.0%［2］，嚴(yán)重影響該病的治療及預(yù)后。本文從機(jī)制入手著重探討腎病綜合征時血栓形成的原因及臨床診治。從而更好地指導(dǎo)臨床，加強(qiáng)對腎病綜合征患者的管理，預(yù)防并發(fā)癥的產(chǎn)生，改善患者的預(yù)后。

1 腎病綜合征血栓形成的主要機(jī)制

腎病綜合征時，多種機(jī)制都參與到血栓形成過程中，其中最重要的是凝血系統(tǒng)功能亢進(jìn)、血小板功能異常，以及內(nèi)源性抗凝物質(zhì)的缺乏和纖溶系統(tǒng)功能減弱［3］。

腎病綜合征患者所產(chǎn)生的大量蛋白尿?qū)е铝四蜃英ⅱⅱ湍冈⒖鼓冈ⅵ?抗纖溶蛋白原的減少，這些因子的丟失量超過了機(jī)體合成量，并通過凝血因子間的相互作用導(dǎo)致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ的增加［4］。而作為大分子物質(zhì)的凝血因子Ⅴ、Ⅷ、von Willebrand因子、α2巨球蛋白卻相對增加，這可能與機(jī)體合成增加有關(guān)［5］。此外，血漿纖維蛋白原水平與血漿清蛋白水平之間存在負(fù)相關(guān)性，因此造成腎病綜合征患者合并高纖維蛋白原血癥，而后者可能通過提供更多的纖維蛋白生成底物和提高血小板超聚合力、增加血液黏滯度，以及紅細(xì)胞聚合力來促使腎病綜合征患者機(jī)體達(dá)到一個高凝狀態(tài)［6］。另一方面，因為抗凝血酶（AT）Ⅲ的相對分子質(zhì)量極小，其在蛋白尿患者中大量丟失，與此同時，血管內(nèi)凝血作用增強(qiáng)使得AT加速消耗，從而無法抑制凝血酶作用［7－8］。上述多種因素最終導(dǎo)致了機(jī)體高凝狀態(tài)的產(chǎn)生。

有大量證據(jù)表明腎病綜合征患者的血小板存在功能異常。而血小板的活性和聚合力在增加腎病綜合征患者發(fā)生血栓風(fēng)險方面扮演著重要角色。其功能異常主要與腎病綜合征時患者血小板增多、紅細(xì)胞變形能力減低、von willebrand因子水平增多有關(guān)，上述情況直接導(dǎo)致血小板轉(zhuǎn)運(yùn)至血管壁的能力增強(qiáng)并增加血小板黏附性［9］。此外，血小板高度聚集還與低蛋白血癥、高脂血癥、高纖維蛋白原血癥有關(guān)。清蛋白除了可結(jié)合花生四烯酸外，還可抑制花生四烯酸介導(dǎo)的血小板聚集過程，可抑制從磷脂類血小板向內(nèi)過氧化物中間體和血栓素A2轉(zhuǎn)變過程中釋放花生四烯酸的轉(zhuǎn)化。低蛋白血癥使花生四烯酸利用率減低，從而增加血栓素A2形成增加，而血栓素A2是血小板聚集、壽命縮短的促發(fā)因素。這類血小板被腺苷二磷酸、膠原和花生四烯酸所聚集［10］。以上多種因素最終導(dǎo)致血小板高度聚集。

研究表明，部分腎病綜合征患者抗凝血酶減少，尤其是蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S和組織因子途徑抑制物（TFPI）的情況更為突出。蛋白質(zhì)C是一種依賴維生素K起抗凝作用的蛋白質(zhì)，它可以抑制凝血因子Ⅴ和Ⅷ的活性。蛋白質(zhì)S是蛋白C活化的輔因子［11］，這些物質(zhì)的減少也對血栓形成造成一定的影響。

作為血栓形成的重要參與因素，纖溶系統(tǒng)功能減弱在腎病綜合征患者中亦很常見。這與纖維蛋白溶酶原及纖溶酶原激活劑抑制物－1（PAI－1）隨尿蛋白大量丟失所致的濃度降低有關(guān)。此外，由于清蛋白是連接纖維蛋白溶酶原、纖維蛋白和組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）的輔助因子，其濃度的減少本身就可以減弱纖溶活動［12］

目前一部分研究焦點集中在腎小球內(nèi)凝血功能異常上。很多研究結(jié)果證實在腎病綜合征患者腎臟內(nèi)部有血栓形成和凝血酶生成，凝血酶的形成使得腎小球纖維蛋白沉積，而后者又使得腎靜脈血中纖維蛋白原水平升高，同時加重腎小球的損傷。其次，腎小球固有細(xì)胞或疾病中球內(nèi)浸潤的細(xì)胞引起一些凝血元素激活，造成球內(nèi)原位凝血。

腎病綜合征患者伴隨的纖維蛋白原升高、高半胱氨酸血癥、C反應(yīng)蛋白升高、抗磷脂抗體升高及血小板高敏感性等因素可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，以致凝血平衡改變。此外，其他一些因素，如血容量大量減少也有助于腎病綜合征患者血栓形成。腎病綜合征的患者血液濃縮，這導(dǎo)致血容量大量減少，而利尿劑的使用及高纖維蛋白原血癥會加劇這一情況［13］。對于膜性腎病，免疫損傷也在血栓形成中占有重要作用。最后，一部分研究認(rèn)為，作為腎病綜合征治療的重要藥物——類固醇激素的使用也會增加血栓形成的風(fēng)險。

2 臨床診療策略

臨床上，腎病綜合征所致的血栓疾病可大致分為深靜脈血栓、肺栓塞、腎靜脈血栓、動脈栓塞。其中腎靜脈血栓的比例大約為25%～30%。而深靜脈血栓的比例高達(dá)15%。在沒有腎靜脈血栓的患者中，肺栓塞的比例為10%，而在有腎靜脈血栓的患者中，這一比例為20%。動脈栓塞的比例較少，但危險性極大。

臨床上，由于血栓疾病發(fā)病隱匿且發(fā)展緩慢，早期往往容易被忽視，而產(chǎn)生嚴(yán)重后果，如肢體功能障礙、腎功能迅速惡化甚至危及生命。因此，能否及時診斷血栓疾病對于改善患者預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。

腎病綜合征合并血栓形成患者依據(jù)血栓部位的不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同。其中，發(fā)病率較高的腎靜脈血栓患者的典型臨床表現(xiàn)為（1）劇烈的肋腹痛，肋脊角壓痛；（2）蛋白尿突然加重；（3）肉眼血尿；（4）腎功能減退［14］。部分患者癥狀輕微，如腎區(qū)隱痛，腫脹。而下肢深靜脈血栓患者的臨床表現(xiàn)往往取決于被阻塞深靜脈的大小及血流受阻程度。最常見的是一側(cè)肢體突然腫脹，輕者僅局部脹痛，站立時癥狀加重；重者則局部疼痛明顯，行走困難。體檢可見雙下肢不對稱性水腫，同時伴有壓痛及淺表靜脈曲張，皮膚僵硬和色素沉著等［15］。肺動脈栓塞患者可見胸痛、咯血、呼吸困難三聯(lián)征。嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克、呼吸困難、低氧血癥及心搏驟停。

目前臨床上單純依靠臨床表現(xiàn)往往不易明確診斷血栓形成，而需要依賴臨床檢查，其主要為以下幾種：靜脈腎盂造影、腎動脈造影、CT、MRI、超聲、腎閃爍照相術(shù)、數(shù)字減影血管造影。其中腎動脈造影及靜脈腎盂造影因其有創(chuàng)性及潛在的腎功能損害而較少使用。MRI對腎靜脈血栓的診斷敏感性太低。而腎閃爍照相術(shù)及數(shù)字減影血管造影則因為臨床報道較少同樣少有人問津。臨床上，由于多排螺旋CT在診斷血栓上的高敏感性和高特異性而被廣泛使用。超聲影像技術(shù)雖然被廣泛應(yīng)用于血栓疾病的診斷中，但目前的研究卻顯示其特異性及敏感性并不令人滿意。因此，在條件允許的情況下，對于腎病綜合征患者血栓疾病的診斷，臨床上還是以多排螺旋CT為首選［16］。CT腎靜脈成像在腎靜脈血栓的直接征象是腎靜脈內(nèi)低密度充盈缺損。此項技術(shù)目前可完全替代創(chuàng)傷性的選擇性腎靜脈造影。而CT肺動脈成像診斷肺栓塞的直接征象是肺動脈內(nèi)低密度充盈缺損，完全梗阻及軌道征等，間接征象有左右肺動脈擴(kuò)張，血管斷而細(xì)小、缺支，馬賽克征及肺梗死灶等。目前這項技術(shù)因其快速、顯像清晰、敏感性高、特異性強(qiáng)等特點而被廣泛使用，已代替肺通氣／灌注掃描成為檢測肺栓塞的首選檢查手段［17］。

此外，常規(guī)的血液檢測，如血氣分析、D－二聚體檢測、凝血功能等均對診斷有不同程度的幫助［18］。近年來，有部分學(xué)者提出使用血栓彈力圖評價血栓風(fēng)險，為腎病綜合征合并血栓形成的診斷提供了新的思路。

3 腎病綜合征的抗凝治療方案

3.1 治療 腎病綜合征患者一旦確診為血栓形成，臨床上的處理措施主要為：一般治療，即治療原發(fā)病，適度運(yùn)動，減少臥床時間，降脂，盡量避免反復(fù)大劑量使用利尿劑等。同時予以抗凝治療，目前使用較多的藥物為華法林、肝素（包括低分子肝素）及溶栓藥物。其中華法林及肝素的使用時間最長，其療效也最肯定，對腎臟功能的恢復(fù)也最明顯。臨床上常常將華法林作為慢性血栓疾病的首選藥物，而肝素則常常用于急性血栓疾病的早期用藥，以彌補(bǔ)華法林使用中起效較慢的弊端。作為一線藥物，肝素的使用需監(jiān)測活化部分凝血活酶時間（APTT），華法林的使用需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。此外，臨床上還較常使用潘生丁及低分子肝素。但潘生丁需大劑量至200～300mg／d才起抗凝效果，而劑量過大易引起嚴(yán)重頭痛，甚至中斷治療，故療效不確切。低分子肝素（LMWH）來自肝素的分離降解，其半衰期長，抗凝作用強(qiáng)，無出血不良反應(yīng)，使用方便，不必實驗監(jiān)測，但對于腎病患者卻可能造成藥物體內(nèi)聚集而帶來出血風(fēng)險增加。近幾年利伐沙班也被越來越多的國外醫(yī)生用于臨床治療血栓疾病中，但由于價格因素，其在國內(nèi)尚未大規(guī)模推廣［19］。

目前，對于低分子肝素的使用劑量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，較為常用的方法為200U／（kg·d），每天2次，皮下注射［20］。癥狀改善后可改為華法林口服治療，控制INR在2～3。但也有文獻(xiàn)提出，對于ATⅢ缺乏患者不推薦使用低分子肝素，因其可出現(xiàn)肝素抵抗現(xiàn)象。對于華法林的使用需注意的是，其一般在低分子肝素使用3～5d后啟動，同時需監(jiān)測INR值，并需要規(guī)范飲食［21］。

臨床上對于腎病綜合征患者合并血栓形成是否應(yīng)使用溶栓藥物尚存在爭議。因為目前尚缺乏臨床研究評價其使用的獲益情況。因溶栓藥物所致的出血風(fēng)險較高，臨床上普遍認(rèn)為，只有在急性血栓形成造成急性腎衰竭或出現(xiàn)急性肺栓塞等危及生命的情況下才推薦使用溶栓藥物。目前使用較多的溶栓藥物為t－PA。因為其使血栓溶解的同時幾乎不影響循環(huán)中的纖溶系統(tǒng)，是最理想的纖溶藥物，但價格昂貴。而傳統(tǒng)的溶栓藥物，即鏈激酶、尿激酶，因出血風(fēng)險較大已逐漸退出一線溶栓藥物行列。需要指出的是，對于大面積肺栓塞患者的溶栓治療，溶栓窗為7～14d。而美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACPP）和歐洲心臟病協(xié)會（ESC）的推薦劑量為100mg靜脈滴注2h［22］。而國內(nèi)指南基于臨床試驗結(jié)論建議使用50mg。

3.2 預(yù)防 目前臨床上普遍認(rèn)為對于腎病綜合征的患者如無特殊禁忌證，如活動性出血等，應(yīng)使用預(yù)防性抗血栓藥物，尤其以下高危患者：（1）膜性腎病的患者，且血清清蛋白低于25g／L；（2）病程較長，超過8周不緩解，血清清蛋白低于20g／L，膽固醇高于12mmol／L；（3）血液濃縮，纖維蛋白原大于或等于600mg／dL，血小板計數(shù)大于300×109／L。（4）合并抗心磷脂抗體，狼瘡性抗凝物質(zhì)陽性者；（5）有中心靜脈置管者；（6）抗凝血因子丟失，ATⅢ小于20mg／dL；（7）長期臥床。而臨床上較常用的抗凝藥物為華法林。部分文獻(xiàn)提出，不同于一般抗凝治療中華法林的使用，腎病綜合征患者服用華法林時要求INR控制在1.0～1.8。但這種觀點仍然缺乏大型臨床試驗的數(shù)據(jù)支持。如條件許可，也可使用低分子肝素預(yù)防性抗凝，推薦劑量為100U／（kg·d），每天1次，皮下注射。如使用利伐沙班預(yù)防性抗凝，國外推薦劑量為10mg／d。

4 總 結(jié)

血栓形成作為腎病綜合征極其重要的一項并發(fā)癥，多年來一直受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。如何有效的診斷、治療及預(yù)防血栓形成對于腎病綜合征患者的預(yù)后起著極其重要的作用。目前研究認(rèn)為，腎病綜合征患者血栓形成的原因是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。其中，研究較多的有凝血系統(tǒng)及血小板功能的異常、抗凝血物質(zhì)的減少及纖溶系統(tǒng)減弱。而對于血栓形成的診斷，目前臨床上仍更多依賴于多排螺旋CT，而金標(biāo)準(zhǔn)仍然是血管造影。其他檢測手段仍有不同程度的缺陷，因而較少被應(yīng)用。作為治療血栓形成的重要手段，抗凝藥物的使用依然傾向于華法林及肝素治療，并建議長期維持治療。而對于預(yù)防性使用抗凝劑則更多的傾向于高危患者。但總體而言，目前尚缺乏足夠的大型臨床研究探討其預(yù)防性治療的獲益，希望能在以后的研究中得到改善。

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