急性腎損傷伴貧血發熱

1 病例摘要

1.1現病史 男性患者，18歲，因\"發現貧血6個月，尿色變紅，肌酐升高10d\"入院。

患者6個月前因乏力，臉色蒼白，到當地醫院就診，血常規提示為貧血（Hb 77g/L），大便隱血為陽性。當地醫院考慮胃腸道疾病所致慢性失血性貧血可能性大，隨后胃鏡檢查提示十二指腸球部潰瘍伴出血。給與抑酸，補鐵等治療，2個月后患者血色素有所好轉（98g/L）。3個月前因出現鞏膜黃染，在當地醫院查血總膽紅素升高至48umol/L，以間接膽紅素升高為主，但因B超提示膽囊內有較多結石，懷疑存在不完全性梗阻，給與ERCP取石治療，后黃疸有一過性好轉，但仍間斷出現鞏膜輕微黃染。當地醫院一直按膽囊結石治療。本次入院前因明顯畏寒，發熱，最高體溫達39.1℃。在外院于積極抗感染治療。效果不佳，同時發現血肌酐進行性升高，最高為417umol/L，遂以急性腎損傷轉入我院。病程中患者胃納、睡眠可，大小便如常，尿量約1500ml/d。

1.2既往史和家族史 父母均體康，否認家族中有類似病史。

1.3體格檢查 體溫37.0℃，血壓112/78mmHg，脈搏84次/min，呼吸20次/min。貧血貌，鞏膜未見明顯黃染， 發育正常，營養中等，查體合作，皮膚黏膜無潰瘍，出血點等，雙肺呼吸音清晰，心率84bmp，肝脾肋下未及，murphy氏征陰性。腎區無扣痛， 雙下肢無水腫，神經系統檢查正常。

2 實驗室檢查

2.1入院后輔助檢查提示 血紅蛋白97g/L，MCV101fL，網織紅細胞為2.0%。ALT（U/L）18，總膽紅素10 ummol/L，白蛋白42g/L，BUN10.1mmol/L，血肌酐為191umol/L，EPO為101IU/L（正常為6-25）。尿常規提示紅細胞94.7個/；尿蛋白為陰性，尿α1微球蛋白微57.2mg/L，尿膽紅素陰性。尿轉鐵蛋白為57.2mg/L 。自身抗體（ANA，dsDNA，ENA，ANCA，Anti-GBM等）、補體及血尿免疫固定電泳正常。24h尿蛋白定量0.18g。

2.2胸部X線檢查 無明顯異常。雙腎B超提示腎臟腫大，左腎132×55mm，右腎133×55mm。

2.3入院后初步診斷 急性腎損傷（AKI，Fc），貧血原因待查。患者于入院后第2d在B超引導下行經皮腎活檢穿刺術。

3 腎活檢病理

3.1免疫熒光 冰凍切片中共約見2～3個腎小球，其中IgA（-），IgG（-），IgM（-），C3（-），C4（-），C1q（-），Lambda（-），Kappa（-）。

3.2光鏡 一小條腎組織，為皮質，全片共見 9個腎小球，各腎小球基本正常，腎小管上皮細胞病變明顯，見多灶性腎小管上皮細胞刷狀緣脫落，部分腎小管上皮細胞胞漿內見大小不一、圓形、棕黃色顆粒沉積，有的隨小管細胞脫落至管腔內。間質輕度水腫，但未見明顯炎細胞浸潤，小動脈未見明顯動脈炎或壞死。偏振光顯微鏡未見陽性物質沉積。

3.3特殊染色 普魯士藍染色提示腎小管上皮細胞內顆粒為含鐵血黃素。

3.4電鏡 共觀察一個腎小球，未見明顯細胞增生，未見明顯電子致密物沉積，基底膜無明顯增厚，分層等，足突偶見少量融合。部分腎小管上皮細胞刷狀緣明顯脫落，上皮細胞內有大量圓形或橢圓形嗜鋨顆粒。腎小管基底膜未見明顯電子致密物沉積。

3.5腎活檢病理 考慮為含鐵血黃素沉積所誘導的急性腎小管壞死。

3.6進一步輔助檢查 外周血流式細胞檢測：淋巴細胞： CD55+85.29%（正常>90%）， CD59+86.73%（正常95±3%），粒細胞： CD55+ 10.55%（正常95±3%），CD59% 15.59（正常>94%），紅細胞： CD55+ 83.4%（正常>90%）， CD59+ 86.52%（正常>95%），PCR 定量檢測： 巨細胞病毒DNA 陰性， EB病毒DNA陰性， 腺病毒DNA陰性， 單純皰疹病毒DNA陰性， 細小病毒B19-DNA陰性， 單純皰疹病毒6型DNA陰性， 水痘病毒DNA陰性。Coomb's 試驗 （+），Ham's 試驗： 陽性。

3.7最后診斷 陣發性睡眠性血紅蛋白尿，急性腎損傷，急性腎小管壞死（含鐵血黃素沉積）。

3.8臨床隨訪 在明確病因后，給與對癥支持治療的情況，患者肌酐在入院后第6d降至84umol/L 。后轉至血液科門診進一步治療。

4 討論

本例為年輕男性患者，主要表現為非少尿性急性腎損傷，入院之初主要考慮了以下疾病：①抗腎小球基底膜病，該病有兩個高發年齡，其中之一為20歲左右的年輕患者，臨床常表現為急性腎衰竭，但此類患者往往有明顯的血尿和蛋白尿，年輕患者往往同時合并有肺出血[1]，與該患者不相符合；②血管炎所致急性腎損傷，該病通常見于老年患者，常有消瘦，關節痛等非特異性癥狀，血ANCA往往為陽性，與該患者不相符合[2]；③急性間質性腎炎，由于患者在病程中接受了多種抗生素治療，而此類藥物最短可以在僅使用1d后就導致急性腎功能不全，盡管尿中沒有看到大量白細胞，血嗜酸性粒細胞不高，但并不能據此除外間質性腎炎；④各種原因所導致的急性腎小管損傷，是急性腎損傷的常見原因之一；⑤其他如HUS/TTP等亦不能完全除外。至于患者的貧血，則考慮可能是造血原料不足，如缺鐵性貧血；血細胞破壞過多，如溶血性貧血；或血液系統腫瘤等。

為了盡快明確診斷，我們在入院后迅速進行了腎活檢，而活撿發現腎小管內大量棕黃色顆粒，與2，8dihydroxyadeninuria沉積不同的是，該物質在偏振光顯微鏡下無陽性改變[3]，而普魯士藍染色為陽性，則提示為含鐵血黃素沉積， 高度提示患者存在慢性反復性血管內溶血。進一步檢查表明Ham's 試驗： 陽性，細胞表面CD55和CD59表達明顯降低，從而明確患者為陣發性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal haemoglobinuria， PNH）。

PNH是一種少見的獲得性造血干細胞克隆異常， 是由于造血干細胞因磷脂酰肌醇-糖蛋白A （phosphotidyl inositol glycan complementation group A）基因突變造成的非惡性克隆性疾病，由于PIG-A基因的突變，導致 糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidyl inositol，GPI）合成異常，從而導致由GPI錨接在細胞膜上的一組膜蛋白如 CD55、CD59丟失[4]。在正常情況下，這些膜蛋白可以保護細胞免受補體介導的溶血反應。 此類患者由于紅細胞膜存在異常，易引發補體依賴的血管內溶血，臨床上則主要表現為慢性血管內溶血，造血功能衰竭和反復血栓形成。

PNH患者可以累積腎臟，但通常并非患者的主要表現。在急性發作期，可以表現為血紅蛋白尿，如果患者腎臟病變明顯，則常常表現為急性腎損傷，但CKD則少有報道[5]。

眾所周知，游離的血紅蛋白有明顯的細胞毒性，因為它可以誘導氧自由基的產生[6]， 誘導細胞凋亡和炎癥反應等，通常血管內發生溶血時，游離的血紅蛋白進入血漿后，與珠蛋白結合，形成珠蛋白-血紅蛋白復合物，這一復合物由于分子量較大，不能被腎小球濾過。但如果進入血漿的游離血紅蛋白過多，導致珠蛋白耗竭，則相對分子量較小的游離血紅蛋白可經腎小球濾過，進入腎小管，進而被腎小管上皮細胞攝取，降解，導致小管上皮細胞內含鐵血黃素的積聚[7]。但已有研究發現部分患者腎臟內有明顯的含鐵血黃素沉積而腎功能正常。Am J Kidney Dis 2001； 37： E17，提示含鐵血黃素的沉積并不是導致急性腎衰竭的主要原因。但PNH明顯發作時，大量的游離血紅蛋對腎小管上皮細胞本身毒性可以導致腎小管上皮細胞的壞死脫落，特別是在酸性尿時。因為研究表明，酸性尿可以促進血紅蛋白與Tamm-Horsfall蛋白的結合，進而導致腎小管阻塞，且可進一步促進近曲小管對血紅蛋白的攝取。此外，由于PNH患者發作時往往有發熱，這時容易出現血容量相對不足，以及腎臟血管的收縮，可能也是促進腎功能惡化的原因之一[8，9]。見圖1、圖2。

參考文獻：

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編輯/哈濤