依達拉奉在治療結核性腦膜炎中的臨床觀察

摘要：目的 總結依達拉奉在結核性腦膜炎（結腦）治療中的臨床療效，探討其重要性。方法 回顧性分析65例結腦患者的臨床資料。結果 本組病例以中青年為主（20～59歲48例，占73.85%），大多數有典型結核中毒癥狀伴腦膜刺激征。PPD檢查陽性8例（12.31%），血結核抗體陽性35例（53.85%），痰涂片找抗酸桿菌8例（12.31%），胸部CT陽性25例（38.46%），頭顱CT陽性24例（36.92%）。腦脊液檢查：顱內壓升高26例（40%），細胞數升高39例（60%），分類以淋巴細胞為主，蛋白升高45例（69.23%），糖含量降低33例（50.77%），氯化物降低35例（53.85%），結核抗體陽性8例（12.31%），涂片找抗酸桿菌陽性3例（4.6%）。54例經綜合性治療療效顯著，4例死亡，3例轉外科治療，4例自動出院。結論 依達拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑）。臨床研究提示N-乙酰門冬氨酸（NAA）是特異性的存活神經細胞的標志，腦梗塞發病初期含量急劇減少，腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，依達拉奉可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。

關鍵詞：依達拉奉；結核性腦膜炎

結核性腦膜炎（tuberculous meningitis）是結核病中最嚴重的肺外結核病型，也是小兒結核病致死的主要原因。常在初染結核1年內發生，尤其在初染結核3～6個月內發病最高。由于卡介苗的廣泛接種及結核病防治工作的開展，其發病率已明顯減少。但由于防治工作開展不夠平衡，有些地區本病仍較常見，所發現的患者仍以晚期為多。因此掌握其發生發展規律，早期診斷及合理的治療，對降低病死率，減少后遺癥有重要意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 本文65例結腦患者中，女37例，男28例；年齡7～78歲，平均37.49歲。其中7～19歲11例，占16.92%；20～59歲48例，占73.85%；60～78歲6例，占9.23%。病程多在2w～2個月，最長者達8個月。合并肺結核25例，合并全身多臟器結核3例，合并多漿膜腔結核2例，合并多組淋巴結結核6例，合并胸腰椎結核8例，合并糖尿病8例，合并腎病綜合征2例，合并紅斑狼瘡2例，合并隱球菌腦膜炎1例，結核性膿胸術后1例。

1.2臨床表現 發熱56例（86.15%），其中高熱29例（44.62%）；乏力65例（100%）；消瘦59例（90.77%）；頭痛40例（61.54%）；惡心、嘔吐23例（35.38%）；意識障礙22例（33.85%）；肢體麻木2例（3.08%）；肢體癱瘓8例（12.31%）；顱神經損害14例（21.54%）；尿潴留2例（3.08%）；癲癇樣發作7例（10.77%）。

1.3 實驗室檢查 PPD試驗陽性8例（12.31%），其中1例（1.54%）有水皰。血清結核抗體陽性35例（53.85%）。血沉增快25例（38.46%），達28～85mm/h。痰涂片找抗酸桿菌8例（12.31%）。腦脊液檢查：顱內壓升高26例（40%），最高達40cmH2O以上；細胞數升高39例（60%），達15～1750×106/L，分類淋巴細胞占70%～95%；蛋白升高45例（69.23%），最高達28.73g/L；糖含量降低35例（53.85%），最低達0.1mmol/L；氯化物降低35例（53.85%），最低達91mmol/L；腦脊液TB-DNA陽性8例（12.31%）；涂片找抗酸桿菌3例（4.62%）。

1.4影像學檢查 胸片或胸部CT：浸潤型肺結核11例（16.92%），血型播散型肺結核14例（21.54%），伴有胸腔積液4例（6.15%），有肺門及縱隔淋巴結結核6例（9.23%），胸椎結核伴椎旁膿腫形成5例（7.69%）；腹部CT示腰椎結核伴椎旁膿腫3例（4.62%），肝結核2例（3.08%），脾結核1例（1.54%）；頭顱CT示顱內病灶17例（26.15%），腦積水7例（10.77%）。

1.5診斷 結腦的診斷依據：①臨床上有明顯結核中毒癥狀，伴或不伴有腦膜刺激征；②腦脊液檢查：壓力正?；蛏?，細胞數升高，分類以淋巴細胞為主，蛋白含量升高，而糖及氯化物降低；③可伴有肺結核、結核性胸膜炎、胸腰椎結核等腦外結核表現；④PPD試驗陽性；⑤腦脊液TB-DNA檢查陽性；⑥痰及腦脊液涂片找抗酸桿菌陽性；⑦診斷性抗結核治療有效。符合上述①、②、③條或以上者即可作出診斷。

2 治療

2.1基礎治療 65例患者急性期均給予臥床休息（頭部抬高15°～20°），持續吸氧，嚴格控制出入量，輸入液體以糖鹽水或生理鹽水為主，并給予腦代謝活化劑及免疫支持治療，飲食上給予高熱量、高維生素、易消化飲食，同時及時糾正水電解質平衡紊亂。

2.2抗結核治療 對于病情危重、神志不清或合并肝功能異常者，治療初期選用對胃腸道及肝功能影響較小的抗結核藥物，以靜脈給藥途徑為主，一般用異煙肼0.6～1.2g/d+利福平注射液 0.45g/d+氧氟沙星0.3～0.6g/d靜滴，酌情乙胺丁醇片 0.75g，1次/d，及吡嗪酰胺0.25～0.5g，3次/d，口服/胃管內注入。待病情改善后逐步改為HRZE強化治療，治療方案為6～9HRZE/12～18HRE。

2.3腎上腺皮質激素的應用 在合理抗結核治療同時，盡早加用激素治療，一般予地塞米松（DXM）10～20mg/d靜滴，待臨床癥狀及腦脊液化驗結果明顯改善后逐漸減量，首次減量在激素治療開始后3～5w，以后每2w減1次，每次減量2.5～5mg，直至DXM減為5mg，以后改為強的松30mg/d，每10～14d減5mg，減完為止，總療程3～5個月。

2.4 降顱壓治療 有高顱壓患者均及時加用脫水劑治療，一般選用20%甘露醇125ml，每6～8h1次快速靜滴；若甘露醇、速尿、地塞米松三藥聯用，則降壓效果更佳；如經過積極脫水治療仍難以控制高顱壓時，則及時轉上級醫院行開顱減壓術。

2.5 鞘內注藥治療 65例患者中有29例行鞘內注藥治療：INH50mg+DXM2mg，2～3次/w，3～4次不等，并每周留取腦脊液送檢。

2.6依達拉奉輔助治療 30mg/次，2次/d，加入適量生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，30min內滴完，1個療程為14d以內。盡可能在發病后24h內開始給藥。

3 結果

65例結腦患者中54例（83.08%）臨床癥狀在1個月內消失，4例（6.15%）死亡，3例（4.62%）因脫水治療無效而轉院治療，另有4例（6.15%）因經濟困難而自動出院。54例治療1個月時復查腦脊液明顯好轉，影像學檢查示肺內病灶及顱內病灶明顯吸收，隨訪6個月～2年余，無1例病情反復。

4 討論

本組患者男女之比約1∶1.3，平均年齡為37.49歲，其中20～59歲48例，占73.85%。結腦大多數具有典型結核中毒癥狀伴腦膜刺激征、意識改變以及腦外結核癥狀等，本組病例顯示發熱占86.15%（其中高熱占44.62%），乏力占100%，消瘦占90.77%，頭痛占61.54%，惡心、嘔吐占35.38%，意識障礙占33.85%，合并肺結核占38.46%，合并多組淋巴結結核占9.23%，合并椎體結核占12.31%。PPD試驗不是結腦的特異性診斷依據。在病情重、高熱、使用免疫抑制劑或患有免疫系統疾病的情況下，PPD試驗常陰性。本組患者PPD試驗陽性僅占12.31%，因此PPD陰性并不能排除結核性腦膜炎。腦脊液細菌學檢查陽性是確診的金標準，但陽性率常常很低，早期更低，本組陽性率僅占4.62%，與文獻報道一致。目前結腦診斷主要依靠臨床癥狀、腦脊液化驗及影像學檢查等，而本組腦脊液細胞數升高占60%，分類以淋巴細胞為主，蛋白含量升高占69.23%，糖及氯化物降低分別占53.85%，伴有腦外結核42例（64.62%），另有8例痰細菌學陽性進一步支持診斷。

結腦預后好壞的關鍵是診治的早晚及治療的恰當與否。為提高結腦的治愈率，減少或減輕后遺癥的發生，應及早就診，及時給予合理有效的綜合性治療，尤其是全身合理的抗結核藥物治療。強調早期全身營養支持治療，也是關鍵的治療措施之一。目前一些結腦患者首診于非結核專業的醫療單位，由于接診醫師對結腦缺乏認識，對結核病的規范治療不夠重視?；煵粔虺浞只蚣に厥褂貌划敚瑢е乱恍┗颊哐诱`診斷、病情惡化、甚至危及生命。

對本組資料的回顧性分析，筆者對結腦的治療體會是：①盡早給予全身抗結核藥物治療：一方面要遵循早期、聯用、適量、規律和全程的化療原則，另一方面是要選擇有殺菌作用且能順利通過血腦屏障，在腦脊液中有較高濃度的藥物[1]。INH、RFP、PZA在各種結核病的治療中被認為是3種主要的殺菌藥物，其中INH、PZA能自由通過血腦屏障，而RFP只能部分通過炎性血腦屏障。INH和RFP在殺菌、滅菌方面有協同作用，是治療成功的基礎[2]。PZA對酸性環境中處于靜止狀態、持續存在和緩慢生長的細菌滅菌作用最強，與INH、RFP并用效果更佳[3]。但由于就診時不少患者已存在一定的意識障礙、肝臟損害或全身衰竭，難以承受HREZ強化治療，治療初期必須盡可能減少口服用藥，宜以靜脈抗結核藥物為主，同時積極護肝及營養支持治療，待病情改善后，逐漸調整至正規治療方案。由于只有INH及RFP能自由通過血腦屏障，且INH副作用較小，因此INH用量較常用量要大，一般為0.6～1.2g/d，本組患者未常規使用維生素B6，僅1例（1.45%）發生末梢神經炎；PZA用量為1.5～2.0g/d，未見明顯不良反應。治療分兩個階段[4]：⑴強化治療階段，使病情得到控制，癥狀盡快消失，持續6～9個月；⑵鞏固治療階段，根據病情用藥做徹底治療，減少復發，時間1～1.5年。結腦最適宜的療程目前意見不一，國外學者[5，6]主張9個月，香港學者指出結腦不同病期，療程應有所不同，Ⅰ期、Ⅱ期療程9～12個月足夠，但Ⅲ期（昏迷、顱神經損傷）療程至少12個月，一般為18個月。國內不少學者認為總療程應18～24個月為好?？傊Y腦的化療療程應不同于肺結核，不論強化期還是總療程應該長于肺結核化療。一旦確診為耐藥結核，則應根據藥敏試驗結果及時調整用藥，療程也應 適當延長。本組65例患者中除4例死亡，3例轉外科，4例因經濟困難而自動出院外，其余54例均取得顯著療效，隨訪6個月～2年余無1例病情復發。而4例死亡患者中有3例因全身情況差、合并嚴重肝功能異常、一線抗結核藥物長期不能使用導致結腦病情急劇惡化；另1例因繼發嚴重肺部感染導致ARDS，繼而全身多臟器功能衰竭而死亡；②腎上腺皮質激素的應用：合并使用激素治療結腦的療效已為大多數學者所公認。但對治療指征、劑量、給藥方式和療程尚有分歧。由于激素有以下多種作用[1]：⑴降低毛細血管和細胞膜的通透性，減少炎性反應，減輕腦水腫和顱內壓。⑵減輕繼發的動脈內膜炎、神經根炎和腦軟化，減少腦缺血和腦梗死；⑶抑制腦脊液的分泌；④抑制纖維結締組織增生，減輕顱底和椎管的粘連和阻塞，減少瘢痕形成；⑸抑制海士曼反應，防止患者急性期死亡；⑹改善應激能力和一般狀況，促進食欲，減少抗癆藥物的毒性反應。對于結腦患者使用激素治療筆者體會是，早期、大劑量、療程在3～5個月是有益的，未見明顯副作用，而激素減量過早、過快，均易引起病情反復，甚至導致治療失??；③鞘內注藥治療：本文65例患者中有29例行鞘內注藥治療，結果24例病情好轉，與非鞘內注藥組比較兩組差異無顯著性（P>0.05）。而對于胸腰椎結核或脊髓型結腦患者，反復鞘內注射既增加患者痛苦，又增加局部刺激，且術后要平臥4.5～6h，患者難以配合，且可能加重脊柱和脊髓損傷，甚至導致截癱，應慎用。本文有8例胸腰椎結核未行鞘內注藥治療均取得顯著療效。只有出現肝功能異常，INH、PZA被迫減量或停用時，才考慮鞘內注藥治療；④使用依達拉奉在腦梗塞發病初期可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，依達拉奉可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷，促進病情恢復；⑤全身營養支持治療及降顱壓、對癥處理：本組患者病情均較重，全身情況較差，早期應給予營養支持治療，并及時糾正水電解質平衡紊亂，使患者精神、胃納好轉，盡快能配合一線抗結核藥物治療。

參考文獻：

[1]張敦熔.現代結核病學[M].北京：人民軍醫出版社，2000：331-350.

[2]徐國光，駱成榆，巫善明.結核性腦膜炎的治療進展[J].新醫學，1997，28.

編輯/哈濤