乙型肝炎病毒垂直傳播的影響因素分析及預防

【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）可經多種渠道傳播，在我國乙型肝炎病毒主要通過垂直傳播或者嬰幼兒早期暴露于HBV所致[1]，其中又以產前傳播為主，產前傳播可分為經胎盤傳播和經生殖細胞傳播。對HBsAg 陽性母親的新生兒，應在出生后24 h 內盡早（最好在出生12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白，同時在不同部位接種重組酵母或中國倉鼠卵母細胞乙肝疫苗，在1個月和6個月分別接種第2針和第3針乙肝疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果，但仍有部分患者免疫失敗，失敗可能由宮內感染、病毒基因型、高病毒載量、病毒變異、機體免疫功能低下等多種因素引起。

【關鍵詞】 乙型肝炎病毒；垂直傳播；生殖細胞；危險因素

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2014.04.722

文章編號：1004-7484（2014）-04-2384-01

1 HBV的傳播感染途徑

HBV廣泛存在于乙型肝炎患者的體液中，在血液中濃度最高，精液、陰道分泌物和傷口滲液中較低，可經多種渠道傳播，垂直傳播是HBV 傳播的主要途徑之一，其可分為產前傳播、產時傳播及產后傳播。產前傳播可分為經胎盤傳播和經生殖細胞傳播。產時傳播主要是指胎兒通過產道過程中吞咽含HBV 的母血、羊水和陰道分泌物等，以及分娩過程因子宮收縮使胎盤絨毛血管破裂，少量母血滲入胎兒血環中而造成的感染。產后傳播即通過接觸父母唾液、母乳喂養和其他生活上的密切接觸而造成的感染。

1.1 經胎盤傳播 胎盤是母體與胎兒之間的橋梁，不僅是物質交換的場所，而且是一種物理屏障，具有選擇性通透作用。目前認為經胎盤傳播主要有兩種途徑，即“血源性”和“細胞源性”學說。最早Lin 研究認為HBeAg陽性的母血通過有裂隙的胎盤是發生宮內感染的主要途徑。Xu的研究也認為有先兆流產、先兆早產史的血清HBeAg陽性的產婦，其新生兒易感染HBV，是由于在感染HBV產婦的胎盤組織滋養層細胞表面存在的HBsAg-抗HBs-補體C3c 復合物介導的免疫反應引起內皮細胞受損、胎盤基質細胞濁腫，從而損害胎盤屏障導致其通透性改變，使含高水平HBV的母血直接進入胎兒循環造成感染，并稱之為血源性途徑。隨著圍產期保健的提高，一些發生宮內感染的病例并無胎盤滲漏的證據。研究發現，高效免疫球蛋白（HBIG）可通過胎盤屏障進入胎兒循環從而達到被動免疫效果，這種主被動聯合免疫干預措施大大降低了HBV 的母嬰傳播但并非100%被阻斷，提示HBV經胎盤感染胎兒可能是通過細胞與細胞間的傳遞實現的，因此認為存在另一種感染途徑-經生殖細胞傳播。

1.2 經生殖細胞傳播

1.2.1 HBV經精子傳播 有學者用斑點雜交技術在急性乙型肝炎患者的精液中檢測到HBV-DNA并發現存在HBV-DNA 整合，并提出HBV經精子傳給子代是真正意義上垂直傳播的假說。Hadchouel檢查乙型肝炎患者的精液，從3份急性肝炎患者精液中查到HBV-DNA，其中2份為整合狀態。Naumova 在精子中檢測到HBV-DNA的整合和游離形式的存在，提出了HBV可能經精子種系途徑造成垂直傳播的可能性。趙連三 在母親無HBV感染、父親為慢性乙型肝炎患者的胎兒的肝、小腸、腎、肺、骨骼肌中檢出了游離型HBV-DNA及HBsAg、 HBcAg的表達，該胎兒的父親精子亦檢出HBV-DNA，為HBV父子垂直傳播的可能性提供了分子水平的證據。Huang 等用對乙型肝炎患者的精子染色體進行熒光原位雜交（FISH），證實HBV-DNA在人精子染色體上且呈多位點、隨機整合狀態。Ali 等用帶有HBV-DNA 序列的人的精子使去透明帶的倉鼠卵母細胞受精，檢測到HBV-DNA序列在受精卵原核中及早期胚胎染色體中的整合，HBV的S區域、pre-C/C 及HBX基因在單細胞和雙細胞的早期胚胎內存在著復制和表達。由此可見，HBV-DNA可整合到人類精子染色體并通過受精過程傳給子代，并可在子代早期胚胎中復制和表達。

1.2.2 HBV經卵母細胞傳播 有學者曾用在HBsAg陽性婦女的卵泡液中檢出HBsAg。此外，周思亮等采用原位雜交方法在1例因重癥乙型肝炎死亡患者卵巢中檢出HBV-DNA，HBV-DNA主要存在于卵細胞胞漿和部分間質細胞。Ye等在同一卵巢組織的間質細胞、顆粒細胞及卵細胞的不同發育階段均檢測到了HBsAg、HBcAg和HBV-DNA，陽性率分別為10%、50%和23%，陽性信號分布于細胞膜及部分細胞質內。這些結果表明，在自然狀態下HBV能夠感染慢性乙型肝炎患者的卵巢組織及卵細胞并在其中復制，并可能以其為載體將HBV傳給子代，為HBV經人卵母細胞攜帶并進入受精卵提供了間接的證據。

1.3 PBMCs途徑 HBV有泛嗜性，尤其在外周血單個核細胞（PBMCs）中的存在和復制，可能是導致感染發生的原因之一。血清中病毒被清除后，HBV可侵犯外周血單個核細胞形成隱匿性感染，作為疾病發作的根源。PBMCs具有變形游走特性，可在組織間隙內自由移動，已證實母兒之間存在有雙向外周血單個核細胞通道。Shimizu研究PBMCs中HBV-DNA（+）的孕婦所分娩的4例新生兒中有2例在生后3周內發展為急性肝炎，表明潛伏在PBMCs中的HBV可引起HBV母嬰傳播。

2 宮內傳播的影響因素

2.1 高病毒載量 母親HBeAg（+）、高HBsAg滴度、HBV-DNA高拷貝數等是發生宮內感染的危險因素。但HBV宮內傳播的主要風險還是母體的病毒載量。研究顯示，HBV 經胎盤宮內感染主要發生在妊娠晚期，其感染率與母親血清HBV-DNA載量呈正比。

2.2 分娩方式 因攜帶有HBV的母親的血液、陰道分泌物中有較高HBV-DNA檢出率，因此分娩方式對免疫效果的影響受到大家關注。通常自然分娩新生兒通過產道時可吞入有傳染性的母親分泌物和血液，自然分娩時母親血液滲透到嬰兒的量較剖宮產時明顯增多。盡管剖宮產縮短了嬰兒接觸母親傳染性物質的時間，但有關阻斷HBV母嬰傳播的臨床觀察結果并不一致。

3 HBV宮內傳播的阻斷

據統計，如果不進行免疫干預，HBsAg 和HBeAg 雙陽性母親所生嬰兒將有90%發展為慢性病毒攜帶者。

3.1 HBIG宮內阻斷 HBIG能清除HBV、降低母血病毒載量，從而降低HBV穿越胎盤造成宮內感染的可能性；妊娠20 周后也可通過胎盤進入胎兒體內，使其獲得被動免疫保護；HBIG與HBV 形成免疫復合物，通過胎盤進入胎兒體內，成為新抗原，打破新生兒HBV免疫耐受，刺激機體產生抗體。傳統HBIG母嬰阻斷，在降低HBV母嬰傳播率方面發揮了一定作用，但對高HBV-DNA載量的孕婦，仍存在較高的阻斷失敗率。針對HBeAg、HBV-DNA陽性的孕婦，最近研究主張于妊娠20周開始給予HBIG。陳麗萍等研究證實，妊娠20周給予HBIG，可顯著降低HBV宮內感染率。此外，林平等對HBsAg、HBeAg雙陽性的孕婦，于妊娠16周、20周和28周分別給予HBIG，比較3組患者HBV的宮內感染率，妊娠16周組與20周組比較，差異無統計學意義，而孕16周組和20周組與28周組比較，其差異具有統計學意義，因此對于HBsAg、HBeAg雙陽性的孕婦，妊娠20周給予HBIG是阻斷HBV宮內感染的較適宜方法。其機制是妊娠20周胎盤滋養細胞具有轉運IgG的能力，同時早期應用HBIG，除直接中和孕婦體內的HBV顆粒外，通過刺激母體的免疫系統，提高孕婦的細胞免疫功能而降低HBV-DNA載量，恢復胎盤屏障功能，從而減少了HBV的宮內感染。

3.2 腺苷酸類似物宮內阻斷 將核苷類抗病毒藥物引入到孕期進行抗病毒治療，是阻斷HBV宮內感染的一大進展。為了阻斷經胎盤的垂直傳播，國內外有學者在妊娠晚期用拉米夫定治療HBsAg陽性高病毒血癥的孕婦，以減少孕婦病毒血癥，可減少出生后主被動免疫失敗的風險，但是它在孕期使用的安全性還存在爭議，尚不能在臨床上廣泛推廣。替比夫定（LdT）是新型左旋核苷（酸）類藥物，它對HBV-DNA的聚合酶具有特異性抑制作用，而對人類DNA 聚合酶或其他人類病毒的活性沒有影響，目前已成為HBV母嬰阻斷首選的腺苷酸類藥物。臨床上，曾艷梅等對HBeAg陽性的孕婦妊娠28周應用LdT，宮內感染發生率差異具有統計學意義，且對母嬰無任何不良反應。

4 問題與展望

HBV宮內感染是HBV傳播的重要途徑，也是我國控制乙型肝炎流行的關鍵所在。摒除宮內傳播危險因素以及深入研究他的流行病學特征、傳播途徑、感染的細胞及免疫學機制，對目前孕期治療的方法進行評價，開拓更有效的治療方案，對進一步的防治有重要意義。孕婦血清中和HBV-DNA含量增加，胎兒發生宮內感染的危險性增加，符合HBV母嬰傳播的一般規律，提示母親血清HBV-DNA含量可能成為估計乙肝母嬰傳播的一項指標，可以通過控制母體血清HBV-DNA含量，達到降低母嬰HBV傳播率，減少HBV母嬰傳播的目的。為了防止乙型肝炎病毒的廣泛傳播，建議婚檢HbsAg陽性者做HBV-DNA檢測，有活躍的HBV復制者應采取避孕措施，待血中病毒含量降低到安全閾值后再考慮妊娠。對HBV感染孕婦進行篩查，對孕早期血清病毒高水平者，可考慮終止妊娠。針對HBV-DNA不同載量的孕婦采取適當的措施，合理使用HBIG仍為預防HBV宮內感染的根本措施之一。

參考文獻

[1] Tran TT.Management of hepatitis B in pregnancy：weighing the options[1].Cleve Clin J Med，2009，76（Suppl 3）：S25-29.