瑞舒伐他汀對ACS合并心律失常患者炎癥和凋亡反應(yīng)的影響研究

梁國威

【摘要】 目的：探討瑞舒伐他汀對ACS合并心律失常患者炎癥和凋亡反應(yīng)的影響。方法：選取本院97例ACS患者，按合并心律失常與否分為對照組（n=47例）和合并組（n=50例），均予以瑞舒伐他汀治療，治療2周后，比較兩組血脂、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）以及Bcl-2、C-myc蛋白水平的差異。結(jié)果：治療2周后，兩組TC、LDL-C、TG與治療前比較均明顯下降，HDL-C升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但治療后兩組間血脂指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療前，合并組的hs-CRP、IL-18以及C-myc蛋白水平均明顯高于對照組，Bcl-2低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療2周后，兩組hs-CRP、IL-18、C-myc、Bcl-2水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：ACS合并心律失常患者予以瑞舒伐他汀治療，在有效降血脂作用外，抗炎、抗凋亡作用顯著，可能是其治療心律失常的相關(guān)作用機(jī)制。

【關(guān)鍵詞】 急性冠狀動脈綜合征； 心律失常； 瑞舒伐他汀； 血脂； 炎癥反應(yīng)； 細(xì)胞凋亡

急性冠狀動脈綜合征（ACS）已成為臨床并不罕見的一種心內(nèi)科急癥性疾病，其病死率和病殘率較高[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可顯著降低ACS病死率，并且這種獲益可能不是單一通過其降低膽固醇作用而延緩ACS患者動脈粥樣硬化進(jìn)展而實(shí)現(xiàn)的。據(jù)臨床調(diào)查統(tǒng)計，ACS患者頻發(fā)及持續(xù)心律失常是其病死率明顯增加的原因之一[2]。據(jù)動物實(shí)驗以及臨床試驗證據(jù)表明，他汀類藥物尤其是瑞舒伐他汀具有顯著的抗心律失常藥理作用機(jī)制[3]。本研究選取97例ACS患者，從炎癥反應(yīng)（hs-CRP、IL-18）和細(xì)胞凋亡（C-myc、Bcl-2）兩方面探討瑞舒伐他汀抗心律失常的可能機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3-10月本院收治的97例ACS患者為研究對象，入選患者均符合美國心臟病協(xié)會關(guān)于ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；排除嚴(yán)重心力衰竭、心源性休克、肌病病史、左束支傳導(dǎo)完全阻滯、存在嚴(yán)重肝腎功能損傷以及有其他調(diào)脂藥治療史患者。按合并心律失常與否分為對照組（n=47）和合并組（n=50），心律失常定義為患者無心律失常既往史，住院后予以相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)合并有心律失常。對照組：男30例，女17例，平均年齡（63.5±11.7）歲；STEMI 5例、NSTEMI 16例、UAP 26例；服用硝酸酯類藥物44例、服用ACEI 23例、服用β受體阻滯劑32例；行PIC治療16例。合并組：男31例，女19例，平均年齡（63.4±11.9）歲；STEMI 6例、NSTEMI 15例、UAP 29例；服用硝酸酯類藥物46例、服用ACEI 25例、服用β受體阻滯劑33例；行PIC治療19例。兩組在性別、疾病構(gòu)成、年齡、基礎(chǔ)治療及治療前血脂指標(biāo)方面比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予以瑞舒伐他汀10 mg治療，每日睡前頓服，治療2周后觀察療效。

1.2.2 檢測方法 入院時第2天、第14天清晨抽取患者空腹靜脈血測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及hs-CRP水平；采用RT-PCR法檢測IL-18的mRNA表達(dá)，采用Western印跡法檢測C-myc、Bcl-2表達(dá)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較 兩組治療前TC、LDL-C、HDL-C、TG等血脂指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組TC、LDL-C、TG與治療前相比均明顯下降，HDL-C升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；但治療后兩組間血脂指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后炎癥和凋亡反應(yīng)指標(biāo)的比較 治療前，合并組的hs-CRP、IL-18以及C-myc蛋白水平明顯高于對照組，Bcl-2低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療2周后，兩組hs-CRP、IL-18、C-myc、Bcl-2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3 討論

致命性心律失常是ACS患者發(fā)生猝死的主要原因，ACS患者發(fā)生心律失常的主要機(jī)制為：（1）心肌缺血、損傷以及壞死等可增加心肌細(xì)胞的電不穩(wěn)定性，使得血循環(huán)中的脂肪酸和兒茶酚胺濃度增加，影響心肌自律性及其應(yīng)激反應(yīng)；（2）心肌缺血或者出現(xiàn)梗死后，心臟交感以及迷走神經(jīng)關(guān)系失衡，RASS系統(tǒng)活性異常等均可引起心肌電生理特征的改變，使得心電活動不穩(wěn)從而誘發(fā)心律失常[4-5]。

hs-CRP在體內(nèi)含量甚微，是非特異性的一種急性時相反應(yīng)蛋白，具有敏感性、易行性等特點(diǎn)；IL-18是一種多效應(yīng)分子，生物活性多樣。已有多種學(xué)說證明hs-CRP、IL-18參與ACS的形成和發(fā)展[6-7]，這兩種典型炎性因子是預(yù)測ACS患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立危險因素，對ACS患者的預(yù)防和預(yù)后具有重要研究價值。凋亡是缺血或者是非缺血性心肌細(xì)胞自然死亡的一種形式，在心室重塑過程中具有重要作用。Bcl-2過量表達(dá)可導(dǎo)致細(xì)胞對死亡誘導(dǎo)性刺激的耐受力明顯增加，促進(jìn)和遏制細(xì)胞的自然程序性死亡。C-myc蛋白在生長因子充足時，具有促細(xì)胞增殖分裂，抗凋亡的作用；在生長因子不充足時，具有抑制細(xì)胞增殖分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。ACS的發(fā)生、發(fā)展與炎癥反應(yīng)和凋亡作用密切相關(guān)，本研究結(jié)果顯示，治療前，合并組的hs-CRP、IL-18以及C-myc蛋白水平明顯高于對照組（P<0.05）；Bcl-2低于對照組（P<0.05）。提示ACS在合并心律失常時炎性反應(yīng)加重，細(xì)胞凋亡更為明顯，加速心肌缺血以及心室重塑，可能是ACS引發(fā)和維持心律失常的重要病因?qū)W機(jī)制基礎(chǔ)。由此推測血中上述因子變化，可間接反映ACS合并心律失常患者炎癥反應(yīng)和凋亡規(guī)律，與心律失常重構(gòu)形成以及結(jié)構(gòu)重構(gòu)基礎(chǔ)相關(guān)。endprint

目前研究表明[8-9]，他汀類藥物抗心律失常作用效果顯著，其機(jī)制發(fā)揮是通過下調(diào)交感神經(jīng)張力，使得內(nèi)皮細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)NO合成，顯著改善缺血心肌cell的局部狀態(tài)，從而提高心肌cell的穩(wěn)定性；亦可調(diào)節(jié)脂肪酸構(gòu)成以及肌纖維膜生化特性，使跨膜離子通道特性發(fā)生轉(zhuǎn)變，直接影響患者心室的傳導(dǎo)性以及興奮性；還可通過減少缺血性氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肌漿損傷以及細(xì)胞內(nèi)鈣超載，保護(hù)因缺血而誘發(fā)的陣發(fā)性心律失常電生理效應(yīng)[10]。本研究予以瑞舒伐他汀治療后，兩組患者TC、LDL-C、TG與治療前相比均明顯下降，HDL-C升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），證實(shí)瑞舒伐他汀除具有顯著的調(diào)脂作用。由于炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡均可進(jìn)一步加重心臟損傷，引起動脈內(nèi)膜損傷，造成心肌缺血，減少心臟有效收縮單位，和心室重塑關(guān)系密切；缺血后心室重塑可導(dǎo)致心肌肥厚，使得動作電位彌散，明顯降低其傳導(dǎo)速度，延長時程，引起折返，形成心律失常。本研究予以瑞舒伐他汀治療的ACS合并心律失常患者在降脂作用的同時還顯著降低了hs-CRP、IL-18水平，抑制炎性反應(yīng)；降低C-myc水平，升高Bcl-2水平，改善細(xì)胞凋亡，炎性和促凋亡因子減少，抑制凋亡因子增加，從而減輕ACS合并心律失常對患者心臟的損傷，這可能是其治療心律失常的藥理機(jī)制。

綜上所述，ACS合并心律失常患者存在顯著的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，可能是引發(fā)及持續(xù)心律失常的原因；予以瑞舒伐他汀治療，在有效降血脂作用外抗炎、抗凋亡作用顯著，可能是其治療心律失常的相關(guān)作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

[1]范群雄，張濤，唐雪梅，等.瑞舒伐他汀對老年高脂血癥高敏C反應(yīng)蛋白的影響及調(diào)脂療效觀察[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2010，18（12）：1789.

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[8]滕浩，孫曉，張曼.瑞舒伐他汀對急性冠狀動脈綜合征合并心律失常患者炎性因子變化的影響[J].上海醫(yī)學(xué)，2012，35（6）：522-523.

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[10]王新，郭磊，薛兆強(qiáng).瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清脂聯(lián)素和高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2009，17（10）：51-852.

（收稿日期：20114-01-23）（本文編輯：蔡元元）endprint

目前研究表明[8-9]，他汀類藥物抗心律失常作用效果顯著，其機(jī)制發(fā)揮是通過下調(diào)交感神經(jīng)張力，使得內(nèi)皮細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)NO合成，顯著改善缺血心肌cell的局部狀態(tài)，從而提高心肌cell的穩(wěn)定性；亦可調(diào)節(jié)脂肪酸構(gòu)成以及肌纖維膜生化特性，使跨膜離子通道特性發(fā)生轉(zhuǎn)變，直接影響患者心室的傳導(dǎo)性以及興奮性；還可通過減少缺血性氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肌漿損傷以及細(xì)胞內(nèi)鈣超載，保護(hù)因缺血而誘發(fā)的陣發(fā)性心律失常電生理效應(yīng)[10]。本研究予以瑞舒伐他汀治療后，兩組患者TC、LDL-C、TG與治療前相比均明顯下降，HDL-C升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），證實(shí)瑞舒伐他汀除具有顯著的調(diào)脂作用。由于炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡均可進(jìn)一步加重心臟損傷，引起動脈內(nèi)膜損傷，造成心肌缺血，減少心臟有效收縮單位，和心室重塑關(guān)系密切；缺血后心室重塑可導(dǎo)致心肌肥厚，使得動作電位彌散，明顯降低其傳導(dǎo)速度，延長時程，引起折返，形成心律失常。本研究予以瑞舒伐他汀治療的ACS合并心律失常患者在降脂作用的同時還顯著降低了hs-CRP、IL-18水平，抑制炎性反應(yīng)；降低C-myc水平，升高Bcl-2水平，改善細(xì)胞凋亡，炎性和促凋亡因子減少，抑制凋亡因子增加，從而減輕ACS合并心律失常對患者心臟的損傷，這可能是其治療心律失常的藥理機(jī)制。

綜上所述，ACS合并心律失常患者存在顯著的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，可能是引發(fā)及持續(xù)心律失常的原因；予以瑞舒伐他汀治療，在有效降血脂作用外抗炎、抗凋亡作用顯著，可能是其治療心律失常的相關(guān)作用機(jī)制。

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（收稿日期：20114-01-23）（本文編輯：蔡元元）endprint

目前研究表明[8-9]，他汀類藥物抗心律失常作用效果顯著，其機(jī)制發(fā)揮是通過下調(diào)交感神經(jīng)張力，使得內(nèi)皮細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)NO合成，顯著改善缺血心肌cell的局部狀態(tài)，從而提高心肌cell的穩(wěn)定性；亦可調(diào)節(jié)脂肪酸構(gòu)成以及肌纖維膜生化特性，使跨膜離子通道特性發(fā)生轉(zhuǎn)變，直接影響患者心室的傳導(dǎo)性以及興奮性；還可通過減少缺血性氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的心肌細(xì)胞肌漿損傷以及細(xì)胞內(nèi)鈣超載，保護(hù)因缺血而誘發(fā)的陣發(fā)性心律失常電生理效應(yīng)[10]。本研究予以瑞舒伐他汀治療后，兩組患者TC、LDL-C、TG與治療前相比均明顯下降，HDL-C升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），證實(shí)瑞舒伐他汀除具有顯著的調(diào)脂作用。由于炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡均可進(jìn)一步加重心臟損傷，引起動脈內(nèi)膜損傷，造成心肌缺血，減少心臟有效收縮單位，和心室重塑關(guān)系密切；缺血后心室重塑可導(dǎo)致心肌肥厚，使得動作電位彌散，明顯降低其傳導(dǎo)速度，延長時程，引起折返，形成心律失常。本研究予以瑞舒伐他汀治療的ACS合并心律失常患者在降脂作用的同時還顯著降低了hs-CRP、IL-18水平，抑制炎性反應(yīng)；降低C-myc水平，升高Bcl-2水平，改善細(xì)胞凋亡，炎性和促凋亡因子減少，抑制凋亡因子增加，從而減輕ACS合并心律失常對患者心臟的損傷，這可能是其治療心律失常的藥理機(jī)制。

綜上所述，ACS合并心律失常患者存在顯著的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，可能是引發(fā)及持續(xù)心律失常的原因；予以瑞舒伐他汀治療，在有效降血脂作用外抗炎、抗凋亡作用顯著，可能是其治療心律失常的相關(guān)作用機(jī)制。

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[9] Vedre A， Uurm H S， Froehlic J B，et al.Impact of priorstatin therapy on arrhythmic events in patients with acute coronary syndromes （from the ulobal registry o1 acute coronary events， GRACE）[J].Am J cardiol，2009，104（12）：1613-1617.

[10]王新，郭磊，薛兆強(qiáng).瑞舒伐他汀對急性冠脈綜合征患者血清脂聯(lián)素和高敏C反應(yīng)蛋白的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2009，17（10）：51-852.

（收稿日期：20114-01-23）（本文編輯：蔡元元）endprint