核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎停藥患者隨訪觀察

陳尚軍，蔣蒙，金生源

·短篇論著·

核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎停藥患者隨訪觀察

陳尚軍，蔣蒙，金生源

目的觀察在停止核苷類藥物（NUCs）治療后，CHB患者的病情復發情況。方法收集接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者79例，其中HBeAg陽性患者47例，HBeAg陰性患者32例。接受拉米夫定（LAM）治療者33例、阿德福韋酯（ADV）治療者27例、恩替卡韋（ETV）治療者19例。觀察停藥48 w患者生物化學和病毒學指標的反彈情況。結果在79例接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，在停藥48 w時HBV DNA轉陽43例（54.4%）。在HBeAg陽性患者，HBV DNA轉陽26例（55.3%），在HBeAg陰性患者，HBV DNA轉陽17例（53.1%），兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）；接受LAM、ADV和ETV治療患者在停藥后血清HBV DNA轉陽發生率無統計學差異（P＞0.05）；在48 w時ALT再次升高36例（45.6%）。在HBeAg陽性患者，ALT再次升高20例（42.6%），在HBeAg陰性患者，ALT再次升高16例（50.0%），兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治療的患者血清ALT再次升高發生率的差異無統計學意義（P＞0.05）。結論接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，不管應用現有的何種藥物，在停藥后仍有較高的復發率，對這些患者的再治療問題值得研究。

慢性乙型肝炎；核苷（酸）類似物；停藥；復發

雖然核苷（酸）類似物（NUCs）在臨床上已經廣泛應用于慢性乙型肝炎（CHB）的抗病毒治療，但在停藥后疾病復發的問題日益成為臨床研究的熱點和難點[1]。我們回顧性分析了2005年以來應用NUCs治療的慢性乙型肝炎患者在達到停藥標準后停藥，其疾病的轉歸情況，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源自2005年1月至2012年12月我科門診及住院的初次接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者79例，男性43例，女性36例；年齡23～69歲，平均年齡（41.2±11.7）歲。診斷符合2010年發布的《慢性乙型肝炎防治指南》的標準，停藥標準[2]為HBeAg陽性患者血清HBV DNA低于檢測下限、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常、HBeAg血清學轉換后再鞏固治療至少1年，總療程超過2年；HBeAg陰性患者血清HBV DNA低于檢測下限、ALT復常后再鞏固治療超過1年半，總療程超過2年半。排除其他肝炎病毒和（或）人類免疫缺陷病毒重疊感染、自身免疫性肝病、藥物性肝損害及長期酗酒者。所有病例既往均未接受過干擾素抗病毒治療。

1.2 檢測方法采用OLYMPUS(AU400)全自動生化分析儀測定肝腎功能；采用熒光定量聚合酶鏈反應法檢測HBV DNA（上海凱杰生物技術有限公司）；采用ELISA法檢測血清HBV標志物（上海科華生物制品公司）。

1.3 統計學處理采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析，計數資料采用x2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療情況在79例CHB患者中，HBeAg陽性47例，HBeAg陰性32例。接受拉米夫定（LAM）治療者33例，接受阿德福韋酯（ADV）治療27例，接受恩替卡韋（ETV）治療者19例。各組在年齡、性別及病程等方面差異無統計學意義（P＞0.05，資料未列出），具有可比性。

2.2 HBV DNA轉陽情況在79例接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，血清HBV DNA轉陽情況隨停藥時間的延長而升高，在48周時HBV DNA轉陽43例（54.4%）。在HBeAg陽性患者HBV DNA轉陽26例（55.3%），在HBeAg陰性患者HBV DNA轉陽17例（53.1%），兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治療患者在停藥后血清HBV DNA轉陽發生率無統計學差異（P＞0.05，表1）。

2.3 ALT復發情況在79例接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，在48周時ALT再次升高36例（45.6%）。在HBeAg陽性患者，ALT再次升高20例（42.6%），在HBeAg陰性患者，ALT再次升高16例（50.0%），兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。接受LAM、ADV和ETV治療的患者血清ALT再次升高發生率的差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。

表1 各組患者停藥后HBV DNA轉陽發生率（%）比較

表2 各組患者停藥后ALT復發率（%）比較

3 討論

NUCs的應用極大的推動了CHB的治療，但是追求實現有限治療而達到最佳的治療效果是醫生和患者的共同愿望[3]。在停止NUCs藥物后都存在不同程度的病情復發。有研究結果顯示，即使嚴格按照指南推薦的停藥標準，仍有44.0%～61.4%的患者在1年內復發[4，5]。本研究收集了79例接受NUCs治療達到停藥標準的CHB患者，在1年的觀察過程中，雖然不同NUCs治療的患者在各時間點血清HBV DNA和ALT復發率差異無統計學意義（P＞0.05），但隨著停藥時間的延長，HBV DNA和ALT復發率均呈遞增趨勢，在48周時HBV DNA和ALT復發率為54.4%（43/79）和45.6%（36/79），與既往的研究基本一致[6]。

盡管接受NUCs抗乙型肝炎病毒治療可以有效地抑制病毒復制，然而，由于HBV復制過程中要在細胞核內形成共價閉合環狀DNA，成為HBV復制及轉錄的模板，半衰期長，并可隨肝細胞再生進入到子代細胞中，且目前尚無一種有效的藥物能夠將其清除，因此應用口服NUCs抗病毒治療只能希望通過延長療程來使之耗竭[7]。治療CHB需要長期抗病毒，這一點在學界已經達成廣泛的共識。目前，國內外指南均推薦使用強效低耐藥的NUCs，但有關長期治療的安全性和耐藥結果仍缺少大樣本的臨床研究數據[8]。如何實現更為安全的停藥、減少停藥后的復發率，需要通過更多的探索來優化現有的停藥標準。

[1]王宇明.慢性乙型肝炎抗病毒治療的停藥問題.中華臨床感染病雜志，2010，3（1）:68-72．

[2]中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）: 81-89．

[3]毛青.慢性乙型肝炎病毒感染者抗病毒治療的現狀與思考.實用肝臟病雜志，2013，16（4）:289-292．

[4]Ha M，Zhang G，Diao S，et al.Aprospective clinical study in hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients with stringent cessation criteria for adefovir.Arch Virol，2012，157: 285-290.

[5]Liang Y，Jiang J，Su M，et al.Predictors of relapse in chronic hepatitis B after discontinuation of anti-viral therapy.Alment Pharmacol Ther，2011，34:344-352.

[6]陳立，李孝樓，甘巧蓉，等.核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎停藥復發患者的臨床特點及其影響因素.中華肝臟病雜志，2013，21（11）:825-828．

[7]駱抗先.乙型肝炎基礎和臨床.北京:人民衛生出版社，2006: 19-23．

[8]侯金林，樊蓉，孫劍.持之以恒重視慢性乙型病毒性肝炎臨床研究.中華肝臟病雜志，2013，21（3）:161-163．

（收稿：2014-03-17）

（校對：陳宗炳）

Relapse of chronic hepatitis B in patients after nucleos(t)ide analogues withdrawal

Chen Shangjun,Jiang Meng,Jin Shengyuan.Department of Infectious Diseases，413nd Hospital of PLA，Zhoushan 316000，Zhejiang Province，China

Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogues；Withdrawal；Relapse

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.05.021

316000浙江省舟山市解放軍第413醫院感染病科

陳尚軍，男，44歲，副主任醫師。主要從事感染性疾病診治工作。E-mail:csj8585@126.com